豬的群體免疫學(xué)---嘗試揭開(kāi)中國(guó)豬病高發(fā)生率的面紗

　　豬的群體免疫學(xué)——嘗試揭開(kāi)中國(guó)豬病高發(fā)生率的面紗

　　農(nóng)業(yè)部種豬質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)測(cè)試中心（廣州）基因分析室  樊福好

　　1、概述

　　2006年與2008年之間，不平靜的養(yǎng)豬業(yè)讓人們心有余悸，日趨復(fù)雜的豬病在人們心目中造成的恐慌至今仍然沒(méi)有平息。到今天為止，這場(chǎng)災(zāi)難劇烈燃燒后所產(chǎn)生的余燼絲毫沒(méi)有熄滅的跡象，部分地區(qū)甚至出現(xiàn)了愈演愈烈，死灰復(fù)燃的征兆。

　　從臨床上觀察，本次豬群的發(fā)病主要表現(xiàn)為：

　　1、2006年6-10月間，以中大豬的發(fā)熱、死亡為主，流行病學(xué)特點(diǎn)是高發(fā)病率，高死亡率，以3P綜合征（多殺性巴氏桿菌、豬繁殖與呼吸綜合征病毒、環(huán)狀病毒混合感染）為主要表現(xiàn)形式；

　　2、2006年10月后至2007年年初，以懷孕母豬的流產(chǎn)和保育豬的胸膜炎、腹膜炎以及關(guān)節(jié)炎為主，主要病原為豬繁殖與呼吸綜合征病毒和豬副嗜血桿菌；

　　3、2007年春天主要表現(xiàn)為豬的流感癥狀，流行病學(xué)特點(diǎn)也與流感的癥狀描述非常吻合，確切病原至今未明；

　　4、2007年4、5月份以后，豬病的癥狀日益復(fù)雜化，主要表現(xiàn)為豬的免疫系統(tǒng)功能紊亂，細(xì)菌性?xún)?nèi)毒素等造成機(jī)體的廣泛性損傷；在此期間，很多豬場(chǎng)以濫用疫苗造成的損失最大，“疫苗病”成了廣大養(yǎng)豬人心中的一個(gè)陰影。

　　5、2007年6月份以后，豬副嗜血桿菌感染日益嚴(yán)重，感染的日齡趨向越來(lái)越小，造成的損失越來(lái)越大，控制難度也越來(lái)越大。

　　6、2008年1月份以后，豬的腹瀉病例增多；同時(shí)，類(lèi)似豬口蹄疫的感染亦呈日趨嚴(yán)重之勢(shì)，由于大多產(chǎn)生心臟的病損，造成中大豬的中度死亡率，以及仔豬的高度死亡率，使得廣大養(yǎng)殖業(yè)者再次陷入無(wú)奈的境地。

　　7、2008年春天和初夏主要表現(xiàn)為豬的流感癥狀，流行病學(xué)特點(diǎn)也與流感的癥狀描述非常吻合，確切病原至今依然未明；

　　關(guān)于豬繁殖與呼吸綜合征的問(wèn)題，我國(guó)部分專(zhuān)家、學(xué)者將近兩年的豬病統(tǒng)統(tǒng)嫁禍給了豬繁殖與呼吸綜合征（以下簡(jiǎn)稱(chēng)豬豬繁殖與呼吸綜合征），這個(gè)結(jié)論似乎并沒(méi)有從根本上解決豬病問(wèn)題，匆匆推出的高致病性豬豬繁殖與呼吸綜合征滅活疫苗對(duì)于控制當(dāng)前的豬病，充其量只是杯水車(chē)薪，在一些特殊的情況下（如對(duì)于免疫功能紊亂的豬只），甚至成了火上澆油。

　　經(jīng)過(guò)剖檢眾多的發(fā)病豬發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的病豬均出現(xiàn)肺臟的損害，絕大多數(shù)豬只則以腎臟等內(nèi)臟的廣泛性出血為主，全身淋巴結(jié)的廣泛性腫大為主要表現(xiàn)，而一過(guò)性出現(xiàn)的類(lèi)似口蹄疫的病例則以心臟的損害為主。

　　實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)發(fā)現(xiàn)：豬瘟抗體滴度、偽狂犬病抗體滴度參差不齊，差異度較大；豬繁殖與呼吸綜合征抗體陽(yáng)性率在發(fā)病可能性的臨界值上下波動(dòng)，細(xì)菌性感染嚴(yán)重亦為另外一個(gè)重要現(xiàn)象。

　　針對(duì)當(dāng)前的這些問(wèn)題，控制豬病不能僅僅從疫苗、藥物上來(lái)考慮；豬病控制的系統(tǒng)學(xué)知識(shí)必須引起人們的高度重視，養(yǎng)豬模式的變革也必須盡快提到議事日程上來(lái)。

　　作為畜牧獸醫(yī)主管部門(mén)的管理干部和養(yǎng)豬業(yè)的廣大同行必須重新學(xué)習(xí)和審視系統(tǒng)化的養(yǎng)豬知識(shí)。尤其是，政府部門(mén)發(fā)出的文件應(yīng)盡量具備更強(qiáng)的科學(xué)性，再也不能閉門(mén)造車(chē)了，不能再次發(fā)生讓廣大養(yǎng)豬業(yè)者啼笑皆非的事情（如防控高熱病規(guī)范中缺少肺部病變的描述、推薦的免疫程序缺乏足夠強(qiáng)的理論依據(jù)支持，等等）。

　　故此，特提出流行病學(xué)中的一個(gè)重要的、不可忽視的內(nèi)容——群體免疫學(xué)知識(shí)，供大家參考。

　　2、群體免疫學(xué)基礎(chǔ)理論知識(shí)

　　為了進(jìn)一步控制復(fù)雜的豬病，我們對(duì)自己所管理的豬群必須做到知己知彼，必須了解豬群本身的真實(shí)狀況，尤其是豬群健康狀況的背景情況必須足夠清晰。所以，我們必須學(xué)習(xí)和領(lǐng)悟豬群群體免疫學(xué)（Herd Immunology）的相關(guān)知識(shí)。

　　研究豬群群體免疫學(xué)知識(shí)的意義和原因如下：

　　 首先，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，個(gè)體免疫學(xué)已經(jīng)逐漸顯現(xiàn)出它在控制群發(fā)病上的局限性，為了進(jìn)一步摸清疾病發(fā)生發(fā)展的一般規(guī)律，我們必須進(jìn)一步研究豬群群體免疫學(xué)的相關(guān)內(nèi)容。

　　 研究群體免疫學(xué)，可以幫助我們研究疫苗接種與疾病凈化的策略制定。比如，豬瘟問(wèn)題，我國(guó)接種該疫苗已經(jīng)有一段相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間了，但為什么豬瘟的問(wèn)題依然沒(méi)有解決？是否與國(guó)家有關(guān)部門(mén)至今沒(méi)有一個(gè)明晰的思路有關(guān)？因?yàn)椤八悸窙Q定出路”，我們必須有一個(gè)明確的思路。

　   研究群體免疫學(xué)，可以幫助我們研究疫苗接種日齡與疾病控制的關(guān)系。在2007年的養(yǎng)豬業(yè)中，出現(xiàn)了一個(gè)有趣并可怕的現(xiàn)象，在第二次接種豬瘟疫苗時(shí)，豬群往往會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的問(wèn)題？其中的規(guī)律是什么？這些現(xiàn)象非常值得廣大學(xué)者去深入探討。

　 研究群體免疫學(xué)，可以幫助我們研究疫苗接種季節(jié)與疾病控制的關(guān)系：為什么我國(guó)傳統(tǒng)疫苗在春秋兩季接種的效果要好得多？而隨胎次接種往往暴露出一些弊端。

　　研究群體免疫學(xué)，可以幫助我們研究疫苗接種所產(chǎn)生的免疫覆蓋率與疾病控制的關(guān)系：為什么豬繁殖與呼吸綜合征的免疫覆蓋率在90%以上，則可以保護(hù)豬群不發(fā)生豬繁殖與呼吸綜合征的問(wèn)題？為什么豬繁殖與呼吸綜合征的免疫覆蓋率在60%以下時(shí)，即使接種弱毒疫苗，都會(huì)引起生產(chǎn)成績(jī)上的高度動(dòng)蕩？

　　 研究群體免疫學(xué)，可以幫助我們探討疫苗接種的有害性。我們必須徹底改變?nèi)藗冾^腦中認(rèn)為疫苗接種可以完全控制豬病的固有思路。呼吁廣大科研工作者進(jìn)一步研究疫苗接種的有害性，高度重視“疫苗病”對(duì)豬群的危害。

　 研究群體免疫，可以幫助我們研究機(jī)體與環(huán)境適應(yīng)的關(guān)系。研究環(huán)境免疫學(xué)與動(dòng)物群體免疫力的關(guān)系。這一點(diǎn)對(duì)指導(dǎo)人們改變當(dāng)前的養(yǎng)殖模式意義非常重大，歐洲發(fā)達(dá)國(guó)家已經(jīng)對(duì)此做出了卓有成效的探索和實(shí)踐，而美國(guó)則依然在原地?zé)o可奈何

　　首先，讓我們看看免疫的群體狀態(tài)的分類(lèi)：

　　在通常的免疫狀態(tài)下，往往是，病原從易感群開(kāi)始，經(jīng)歷感染群，到免疫群結(jié)束。即，易感群——感染群——免疫群，在這個(gè)過(guò)程中，感染群通常會(huì)發(fā)現(xiàn)較多的臨床病例出現(xiàn)，給生產(chǎn)造成較大的損失。這是疾病發(fā)生的通常模式。

　　但在某些理想的免疫狀態(tài)下，往往從易感群直接到達(dá)免疫群。即，易感群——（免疫旁路）——免疫群，在這個(gè)過(guò)程中，基本上沒(méi)有典型的臨床病例出現(xiàn)，是一種較為理想的疾病發(fā)生發(fā)展模式。在這種情況下，豬群可以獲得較好的免疫力。這也是養(yǎng)殖行業(yè)所追求的最佳疾病控制模式。

　　可惜，在當(dāng)前的養(yǎng)豬業(yè)中，人為的過(guò)度干預(yù)使目前的豬群很少經(jīng)歷免疫旁路得到理想的免疫狀態(tài)。

　　據(jù)此，我們可以將豬群分為三個(gè)狀態(tài)，并可以分析各種狀態(tài)豬群的模型變化：

　　易感群：該群動(dòng)物的數(shù)量可能由于感染被歸于感染群，數(shù)量逐漸減少，也可以被重新歸類(lèi)到免疫群或直接死亡。該群動(dòng)物主要來(lái)自新出生的動(dòng)物或新購(gòu)進(jìn)的未免疫的動(dòng)物。

　　感染群：該群動(dòng)物直接由易感群轉(zhuǎn)入，或自然死亡，或病死，或康復(fù)。有時(shí)候，也可能直接購(gòu)買(mǎi)處在潛伏狀態(tài)的感染群。

　　免疫群（康復(fù)群）：該豬群直接從感染群轉(zhuǎn)入。在其生長(zhǎng)過(guò)程中，也可能逐漸失去免疫力，重新成為易感者。免疫丟失（Immunity loss）是人們不可忽視的嚴(yán)重現(xiàn)實(shí)。

　　根據(jù)流行病學(xué)的質(zhì)量作用定律（Mass action principle），可以得出如下結(jié)論：

　　Ct+1/Ct = f (St),

　　C為感染數(shù)， S 為易感數(shù)， t為時(shí)間間隔， t+1 為下一個(gè)時(shí)間間隔。

　　或者：

　　Ct+1 = St Ct r, 這里，r為轉(zhuǎn)化參數(shù)。

　　即，感染群的動(dòng)物數(shù)變化是易感群變化的時(shí)間函數(shù)。

　　根據(jù)病原感染的強(qiáng)度，可以設(shè)定疾病重現(xiàn)率這樣的重要概念。

　　基礎(chǔ)重現(xiàn)率（Basic Reproduction rate，以R0表示）：在全群動(dòng)物均為易感的情況下，一頭豬發(fā)病能夠感染其它豬只并使其發(fā)病的概率。若一頭豬發(fā)病后（第一時(shí)間段t1），感染其它三頭豬（第二時(shí)間段，t2），再次感染九頭豬（第三時(shí)間段，t3），……依此類(lèi)推。此時(shí)，R0為3。

　　有效重現(xiàn)率（Effective” or “actual” reproductive rate，以R表示）：在實(shí)際的情況下，并不是所有的豬只都是易感豬，其中，總有一部分豬群有一定的免疫力。這樣，并不是所有有潛在感染可能性的豬都會(huì)被感染或發(fā)病。假定每3頭豬中有1頭具備免疫力，則，若一頭豬發(fā)病后（第一時(shí)間段t1），感染其它兩頭豬（第二時(shí)間段，t2），再次感染四頭豬（第三時(shí)間段，t3），……依此類(lèi)推。此時(shí)，R為2。

　　我們可以按照重現(xiàn)率來(lái)對(duì)感染模式進(jìn)行分類(lèi)：

　　假設(shè)，R=R0*S/N（易感數(shù)/動(dòng)物數(shù)，例如，這里S/N= 2/3，S即感染的動(dòng)物數(shù)，the number of susceptibles，N即總的動(dòng)物數(shù)，the total population，I即免疫的動(dòng)物數(shù)，number of immunes。）

　　當(dāng)R﹥1時(shí)，疾病會(huì)出現(xiàn)爆發(fā)流行（Epidemic）的趨勢(shì)，感染或發(fā)病動(dòng)物數(shù)會(huì)迅速增加。

　　當(dāng)R﹤1時(shí)，感染或發(fā)病動(dòng)物數(shù)會(huì)趨于減少，疾病會(huì)逐漸平息，凈化（Eradication）或消失成為可能。

　　當(dāng)R=1時(shí)，豬群中會(huì)不斷出現(xiàn)新的病例，表現(xiàn)為持續(xù)感染或平衡狀態(tài)（Equilibrium）或地方流行性（Endemic）。

　　根據(jù)上述結(jié)論，豬群免疫陽(yáng)性率必須達(dá)到一定的數(shù)值，才能阻止該病的流行。

　　公式推導(dǎo)的過(guò)程如下：

　　R=R0*S/N

　　I+S=N

　　R=R0*S/N=R0*（1-I/N） ||

　　Ct+1 = St Ct r

　　在引種、新動(dòng)物出生、動(dòng)物免疫力減退（免疫丟失）的情況下，都會(huì)導(dǎo)致“S”值的升高，當(dāng)“S”值升高的時(shí)候，R值亦隨之升高，一旦R值接近“1”，則疾病會(huì)出現(xiàn)持續(xù)感染狀態(tài)；一旦R值大于“1”，則疾病會(huì)出現(xiàn)爆發(fā)流行的狀態(tài)。

　　3、群體免疫理論的實(shí)際應(yīng)用

　　在當(dāng)前的飼養(yǎng)管理模式下，引種頻繁、新動(dòng)物出生后不能適應(yīng)環(huán)境（過(guò)度采用高床飼養(yǎng)、過(guò)度消毒）、大量抗生素的使用和劣質(zhì)霉變飼料的使用所導(dǎo)致的豬群免疫力的減退。這些狀況都會(huì)導(dǎo)致“S”值的升高。

　　雖然滅活疫苗（Killed vaccine）和弱毒疫苗（Modified live vaccine）是控制豬病的良好辦法，通過(guò)應(yīng)用這些疫苗，雖然可以增加免疫群的動(dòng)物數(shù)。但在目前的飼養(yǎng)條件下，其所起的作用卻是非常有限的。因?yàn)榄h(huán)境中存在著大量的未知的病原，這些病原尚沒(méi)有疫苗可用。針對(duì)這種情況，風(fēng)土馴化（Acclimatization）不失為一種提高豬群群體免疫力的方法，馴化的本質(zhì)其實(shí)就是自然接種市場(chǎng)上暫時(shí)買(mǎi)不到的多種疫苗。根據(jù)R=R0*S/N=R0*（1-I/N），馴化的目的就是讓豬群適應(yīng)環(huán)境，減小“S”值，提高“I”值，最終降低R值。

　　馴化的基本原則如下：

　　1、烈性?。ㄘi瘟、口蹄疫、流感）不宜作馴化（R0﹥1的情況下），但接種完疫苗后（尤其是弱毒疫苗），當(dāng)R0＜1，則可以考慮馴化，但必須考慮其風(fēng)險(xiǎn)性；

　　2、從理論上看，馴化的時(shí)間越長(zhǎng)越好，但實(shí)際以1-2周為宜。時(shí)間短，起不到馴化的效果；時(shí)間長(zhǎng)，實(shí)際操作上有一定的困難；

　　3、斷奶前仔豬的馴化是基礎(chǔ)（承前）：斷奶的仔豬斷奶前大多生活在高床之上，有一定的母源抗體保護(hù)，但這些抗體下降的速度較快。一旦抗體下降到保護(hù)閾值以下，病原體進(jìn)入，則斷奶仔豬出現(xiàn)臨床問(wèn)題的可能性非常大。

　　4、后備豬的馴化是重點(diǎn)（啟后）：后備母豬從斷奶仔豬而來(lái)，在當(dāng)前的養(yǎng)殖模式下，對(duì)環(huán)境的免疫力極差，其后代（第1胎）對(duì)環(huán)境的抵抗力也差。所以，斷奶豬和后備豬在整個(gè)養(yǎng)殖業(yè)鏈條中起著承前啟后的作用。

　　5、馴化的方式以密切接觸環(huán)境為主：為了使豬和環(huán)境保持高度的和諧一致，減少病原譜差異性的產(chǎn)生，必須預(yù)先使豬接觸環(huán)境，而不是與環(huán)境隔離。與環(huán)境接觸的目的，首先是使豬被環(huán)境的病原體刺激，產(chǎn)生免疫力；其次是使豬吸收環(huán)境中的有益物質(zhì)（物質(zhì)的，甚至是精神的）。

　　6、馴化的材料以健康豬的材料為佳：必須澄清的是，采用病豬的病變產(chǎn)物馴化豬只的風(fēng)險(xiǎn)較高。而表面健康的豬只亦含有較多的病原體，但其數(shù)量卻在疾病爆發(fā)的閾值之下，不會(huì)引起臨床和生產(chǎn)上的問(wèn)題。

　　7、馴化時(shí)必須嚴(yán)格控制假想病原體的數(shù)量：保持環(huán)境的清潔衛(wèi)生實(shí)際上就是控制那些假想病原體的數(shù)量，既能刺激豬群機(jī)體產(chǎn)生免疫力，又不至于引起機(jī)體發(fā)生問(wèn)題。

　　8、非注射式接種（點(diǎn)眼、滴鼻、噴霧）也是一種良好的馴化方式：非常接近自然感染途徑的免疫接種方式是獲得免疫力的良好方法。

　　9、馴化期間：不得使用任何消毒類(lèi)藥物和抗生素類(lèi)藥物，目的是保證假想病原體的數(shù)量。

　　[F1]樊福好：1968年9月生，安徽合肥人，華南農(nóng)業(yè)大學(xué)預(yù)防獸醫(yī)學(xué)博士，現(xiàn)任廣東省養(yǎng)豬行業(yè)協(xié)會(huì)技術(shù)部部長(zhǎng)、農(nóng)業(yè)部種豬質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)測(cè)試中心基因分析室負(fù)責(zé)人；曾經(jīng)在美國(guó)、以色列等國(guó)家開(kāi)展獸醫(yī)臨床學(xué)和分子生物學(xué)的合作研究，目前主要從事豬病的分子生物學(xué)、分子免疫學(xué)和疾病預(yù)防控制研究；系病原譜差異性理論創(chuàng)始人，開(kāi)創(chuàng)了新的基因檢測(cè)技術(shù)(2KONW技術(shù))，具備豐富的豬病控制理論和良好的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)分析技術(shù)及技能。

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