霉菌毒素中毒造成的免疫抑制

 

　　Roger D Wyatt教授，美國喬治亞大學(xué)，家禽科學(xué)系， Athens, GA30602

　　1960年代初期，在英國農(nóng)場動物上發(fā)現(xiàn)了火雞X-病(Turkey X_Disease)的致病因子--黃曲毒素，這引起了科學(xué)家們對霉菌毒素學(xué)(Mycotoxicology)研究的興趣。火雞X-病是一種非傳染性但會造成火雞、雞、豬、牛等動物高死亡率的疾病，常因大量采食由黃曲霉毒素污染的花生所做成的飼料而發(fā)病。

　　火雞X-病的重要特征是，感染的動物不僅僅會受到黃曲毒素中毒的傷害，更常會并發(fā)感染其它多種病原，如沙門氏菌和大腸桿菌，這些繼發(fā)感染常使癥狀顯得更加復(fù)雜，從而導(dǎo)致診斷上的失誤或延誤。

　　繼發(fā)感染和火雞X-病之間的關(guān)系，理論上認(rèn)為是，感染動物對疾病抵抗能力受損，而導(dǎo)致這些傳染性疾病的發(fā)生率提高。發(fā)現(xiàn)黃曲毒素后幾年間，科學(xué)家針對黃曲毒素和其它霉菌毒素做了許多研究和試驗，并確定，受此類化學(xué)物質(zhì)污染的飼料可以引起傳染性疾病的高發(fā)生率，尤其是在家禽中。

　　現(xiàn)在已取得的共識是，由不同的霉菌毒素造成的霉菌毒素中毒會導(dǎo)致動物對傳染病病原的易感性增加，甚至一些對健康動物不具感染力的病原也會因霉菌毒素中毒而發(fā)病。

　　通常污染飼料或飼料原料，并在其中生長的霉菌可以分成三屬：曲霉菌 (Aspergillus)、青霉菌(Penicillium)和鐮刀菌(Fusarium)。這些屬內(nèi)，各種霉菌常常污染家禽飼料中的常用原料，例如，由曲霉菌生長而自然產(chǎn)生的黃曲霉毒素B1、B2、G1和G2，與大多數(shù)霉菌毒素中毒有關(guān)。而青霉菌屬中的多種菌種會產(chǎn)生褐曲霉毒素(Ochratoxin)，它對家禽具強毒力，且常和黃曲毒素共同污染飼料。

　　至少二十種屬于鐮刀霉菌屬的霉菌，可產(chǎn)生至少六十種以上化學(xué)結(jié)構(gòu)類似的霉菌毒素，這些毒素統(tǒng)稱為單端孢子菌霉菌毒素(Trichothecene) ，這些毒素經(jīng)常存在于完全飼料和多種谷物中，如玉米、小麥和高粱。在毒力最強的單端孢子菌毒素中，對家禽而言毒力最強的是T-2毒素和Diacetoxyscirpenol(DAS)。 Dcoxynivalcnol也是經(jīng)常污染飼料的單端孢子菌毒素中的一種，但對家禽而言，毒力不及T-2和DAS。

　　家禽飼料中，自然狀況下發(fā)生率最高且致害作用最嚴(yán)重的霉菌毒素應(yīng)該是黃曲霉毒素和單端孢子菌毒素，因此，我們更深入地討論這兩種毒素：

　　黃曲霉毒素(Aflatoxin)：

　　任何動物體對傳染病的抵抗力，都是許多不同的且相互作用的生物過程 (biological processes)最終的綜合結(jié)果，以黃曲霉毒素為例，多種生物過程在中毒過程中以不利的方式反應(yīng)出來，造成動物體對傳染病的易感性增加。舉例而言，在感染過程中，動物體維持輕微的發(fā)燒，對克服疾病挑戰(zhàn)、降低感染病原量而言是非常重要的。當(dāng)黃曲霉毒素中毒時，雞群的體溫較正常明顯的下降，而在細(xì)菌感染的同時，雞只無法產(chǎn)生發(fā)燒的反應(yīng)。（Ubosi et al., 1975; Wyatt, et al.,1975）這種與黃曲霉毒素相關(guān)的體溫反應(yīng)，已被假設(shè)與正常消化酶的受損和體內(nèi)對糖類（碳水化合物）的正常貯存有關(guān)。

　　感染前和感染期間的過低體溫是動物體喪失對疾病抵抗力的原因之一。

　　另外一個由黃曲霉毒素造成的對疾病抵抗力下降的原因是，降低循環(huán)系統(tǒng)中吞噬細(xì)胞的功能。Chang和 Hamilton(1979)證實，在黃曲霉毒素中毒的過程中，發(fā)現(xiàn)多種特殊反應(yīng)的吞噬細(xì)胞的活動力（異嗜性，heterophils） 受到劇烈的損害。首先，這些研究人員觀察到的是吞噬細(xì)胞對感染細(xì)菌的異嗜性下降，而抑制了向感染細(xì)菌移動的能力。

　　這種移動力的降低可分成兩個原因，一個是本身的移動就較原始移動力(Spontaneous movement)低，另外則是對感染細(xì)胞所產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)的反應(yīng)力降低(lower Chemotaxis)。再者，這些研究員還觀察到這些細(xì)胞吞噬細(xì)菌的能力也降低了，換句話說，這些細(xì)胞的移動和吞噬的動作都變得“遲鈍”。接著，這些研究人員觀察到，實際上被這些細(xì)胞吞噬的細(xì)菌數(shù)較正常減少，因此，最后被吞噬、消化、殺死的細(xì)菌總數(shù)下降。

　　這些研究人員以“懶惰的白血球癥候群(Lazy Leukocyte Syndrome)”來描述這種黃曲霉毒素所造成的現(xiàn)象。

　　正常吞噬細(xì)胞的補充能力是很重要的(Stewart, et al, 1985)，但在雞群受黃曲霉毒素感染時，這種補充能力被抑制。這個發(fā)現(xiàn)可以同步解釋Chang和Hamilton(1979)的觀察。

　　Pier and Heddleston (1970)年發(fā)現(xiàn)火雞黃曲霉毒素中毒時，用Pasteurella multocida 攻毒無法產(chǎn)生正常的抗體滴度，Thaxto等（1974）發(fā)現(xiàn)黃曲霉毒素中毒的雞群注射綿羊紅血球后抗體的產(chǎn)生受到抑制。

　　這項研究和其它相似的研究都證實黃曲霉毒素會造成雞群的免疫抑制。雖然這種重要反應(yīng)的確切作用機制尚未被證實，但顯然和上述黃曲霉毒素造成的蛋白質(zhì)合成抑制有關(guān)。 Giambrone, et al, 1978年發(fā)現(xiàn)黃曲霉毒素中毒的雞的脾臟、法氏囊和胸腺發(fā)生散發(fā)區(qū)域性的壞死，但總結(jié)出這種壞死區(qū)還不能完全解釋黃曲霉毒素的免疫抑制作用。

　　這組研究人員同時觀察到 IgM, IgG IgA的減少，基于免疫球蛋白降低而無伴隨組織的破壞，他們總結(jié)，黃曲霉毒素較可能是降低細(xì)胞的功能，而非破壞免疫細(xì)胞。Giambrone等1978年證實，發(fā)生黃曲霉毒素中毒的雞群對法氏囊病毒的易感性，比未發(fā)生黃曲霉毒素中毒的雞群敏感，而且產(chǎn)生的病變也較嚴(yán)重，在類似的研究中，研究人員并未發(fā)現(xiàn)對雞新城疫、傳染性支氣管炎的免疫應(yīng)答下降。

　　單端孢子菌毒素：

　　單端孢子菌毒素 (Trichothccene mycotoxins)與單端孢子菌群的霉菌毒素具有相類似的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活力，包括大約80種不同的霉菌毒素，均由飼料里的鐮刀菌屬霉菌產(chǎn)生。

　　單端孢子菌素具有一種特性，就是對組織的刺激性很強?？诓康牟∽?、皮膚炎和腸道受損常和食入這類毒素有關(guān)。這種組織的損傷會造成家禽感染原本不易感染的疾病 ( Wyatt, etal,1972)。

　　單端孢子菌素和黃曲霉毒素一樣會抑制機體蛋白質(zhì)的合成。

　　普遍認(rèn)為，單端孢子菌素會阻斷蛋白質(zhì)合成時的轉(zhuǎn)譯( Translation)功能，而黃曲霉毒素的代謝產(chǎn)物會和DNA結(jié)合，抑制RNA聚合酶 (RNA Polymerase)，從而導(dǎo)致不正常的轉(zhuǎn)錄作用(Transcription)和不完全的蛋白質(zhì)合成。無論蛋白質(zhì)合成抑制的作用原理為何，從單端孢子菌素會干擾抗體的生成和改變膜的完整及功能可以認(rèn)為，膜的完整性和蛋白質(zhì)合成的損傷與循環(huán)系統(tǒng)中的淋巴細(xì)胞數(shù)目減少，以及各種淋巴組織的壞死有關(guān) (Wyatt, et al., 1982)，因此，極可能在單端孢子菌素中毒時，細(xì)胞免疫和體液免疫都會受到損害。

　　摘要：

　　因攝食黃曲霉毒素和單端孢子菌素所引起的霉菌毒素中毒，要點如下：

　　l感染雞對各種傳染原（包括細(xì)菌和病毒）的易感性增加。

　　l借由改變各種抗病機制來破壞對疾病的抵抗力。

　　l干擾正常的T-細(xì)胞和B-細(xì)胞的免疫力，包括對正?？贵w生產(chǎn)的抑制（免疫抑制）。因此，養(yǎng)雞業(yè)若要成功地解決霉菌毒素問題，應(yīng)從感染動物的健康管理做起。

　　謹(jǐn)慎的管理始于對問題的正確診斷。因為霉菌毒素中毒的雞只可能在表面上并不出現(xiàn)任何霉菌毒素中毒的癥狀，但可能會呈現(xiàn)一些傳染病的特征，因此，對所有可能引發(fā)問題的所有因子，都必需仔細(xì)的作出正確的診斷，否則很難采取正確的措施來解決問題。

　　此外，還有多種情況會造成在現(xiàn)場診斷霉菌毒素中毒的混亂。比如，疫苗接種或自然感染傳染病因子后，本應(yīng)產(chǎn)生免疫力，但因為免疫反應(yīng)過程中所需的細(xì)胞或組織被飼料中的霉菌毒素破壞，有可能無法產(chǎn)生預(yù)期的產(chǎn)生免疫力。又如，嚴(yán)重的霉菌毒素中毒引起蛋白質(zhì)合成受抑制，從而使抗體效價不如預(yù)期的高。通常情況下，免疫接種失敗常被認(rèn)為是因疫苗質(zhì)量不佳，接種失誤，或是受到其它復(fù)雜的因素影響，而雞群因霉菌毒素中毒造成免疫失敗，卻常被人們忽視。

　　然而，這種情況事實上發(fā)生的機率要比被認(rèn)知的還要頻繁，以現(xiàn)場實際操作而言，除非霉菌毒素的污染源被確認(rèn)，而且采取謹(jǐn)慎而有效的行動去除這些污染源，否則霉菌毒素造成的免疫抑制和對傳染病的易感性的提升，是無法被控制的。