斷奶應(yīng)激對豬的「腸道屏障」發(fā)育有何長期影響？

文章作者是美國密歇根州立大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院的Dr. Adam Moeser教授團(tuán)隊(duì)。寫得挺好！詳細(xì)闡述了腸道屏障的重要性，以及早期斷奶應(yīng)激對其發(fā)育的短期 & 長期影響。

首先，什么是「腸道屏障」 (gut barrier)? 這個概念在以前的推送中講過好多次了有木有～

來復(fù)習(xí)一下 --- 狹義上的腸道屏障指的是胃腸道的這一層隔開外部環(huán)境與動物體的單層上皮細(xì)胞 (epithelial cells)。而從廣義上講，隨著對腸道功能越來越多的了解，今天我們所說的腸道屏障其實(shí)是一個「多層屏障」(multi-layer barrier) 的概念， 它包括了微生物屏障（Microbial barrier， 共生細(xì)菌）+ 化學(xué)屏障（Chemical barrier， 黏液層） + 物理屏障（Physical barrier，上皮細(xì)胞層） + 腸道免疫屏障（Immunological barrier）。

(多層腸道屏障. Cited from Hooper, 2009)

腸道屏障的角色那是相當(dāng)重要。作為動物宿主與外界環(huán)境最大的接口，腸道屏障肩負(fù)著兩方面重要卻矛盾的功能：

• “防御”--- 一方面，為了保護(hù)宿主，腸道屏障必須保持良好的緊密性，來抵御病原菌與抗原對機(jī)體的入侵。

• “入口”--- 但同時，腸道屏障又必須保持一定的通透性，最大限度地把營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)移進(jìn)入動物的循環(huán)系統(tǒng)，從而保證動物生長。

  
  

與此同時，通過免疫屏障與其他幾層屏障的交互作用，腸道屏障在調(diào)控腸道免疫系統(tǒng)上也發(fā)揮著重要的作用 --- 腸道作為機(jī)體最大的免疫器官，面對抗原，既要及時反應(yīng)來防御機(jī)體感染，又要小心翼翼、避免過度免疫反應(yīng)。因此，在“控制和反應(yīng)上需達(dá)到一個微妙的平衡” （delicate balance between control and reactiveness）。

另外，腸道中的腸道神經(jīng)系統(tǒng) (enteric nervous system) 雖然不算傳統(tǒng)意義上的腸道屏障，但它通過釋放大量神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)，在胃腸蠕動，腸道分泌與吸收，調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞通透性上也發(fā)揮著非常重要的作用。同時，它還參與全身或局部胃腸道免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)。

如此精細(xì)又復(fù)雜的日常工作,「腸道屏障」簡直是個大忙人啊!

責(zé)任這么大，能力自然得匹配。腸道屏障的一大能力便是它所配備的多種「外部與內(nèi)部防御機(jī)制」（extrinsic and intrinsic sophisticated mechanisms of defense）--- 舉個栗子，其一個重要的機(jī)制便是我們熟悉的腸道緊密連接蛋白（tight junction）與它所調(diào)控的細(xì)胞旁通透性。

引用以前一篇文章里的一段話：

今天這篇綜述著重講了斷奶應(yīng)激對物理屏障、免疫屏障、和腸道神經(jīng)系統(tǒng)的影響。

小豬出生后的頭三個月是腸道發(fā)育最重要的時期。除開基因調(diào)控，大部分的發(fā)育還是受到環(huán)境的影響，有著很大的可塑性 （a high degree of plasticity）。因此，如果在這個關(guān)鍵階段有任何外部干擾，腸道屏障的發(fā)育和功能將會受到不同程度的影響。

• 物理屏障：一般在出生后2-3周內(nèi)發(fā)育。

  
  

• 免疫屏障：免疫屏障的發(fā)育在出生后一開始是被抑制的。這時候母乳中的免疫球蛋白和「抗炎細(xì)胞因子」會抑制免疫激活。出生幾周后，淋巴細(xì)胞開始產(chǎn)生，免疫作用不再被抑制。對于未斷奶的小豬，淋巴細(xì)胞數(shù)量在出生后6周趨于穩(wěn)定。在此之后，外周淋巴器官開始成熟。

  
  

  因此，出生后的早期免疫抑制對于小豬免疫系統(tǒng)的長期發(fā)育是非常重要的；在此階段，不恰當(dāng)?shù)拿庖叽碳け阕匀豢赡軙绊懩c道免疫系統(tǒng)的發(fā)育。

  
  

• 腸道神經(jīng)系統(tǒng)：小豬出生后，腸道神經(jīng)系統(tǒng)會有大量變化發(fā)生，包括功能性神經(jīng)環(huán)路的行成、神經(jīng)節(jié)苷脂生成、以及神經(jīng)化學(xué)表型的變化"。這其中，膽堿能神經(jīng)元（cholinergic neurons）是腸道中的主要神經(jīng)系統(tǒng)代表。它的特異標(biāo)志物之一，ChaT（choline acetyltransferase），是胃腸道中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。

  
  

仔豬出生后腸道屏障發(fā)育過程（Cited from Moeser et al., 2017)

• 斷奶應(yīng)激對腸道屏障的直接影響 (immediate impact)
  
  

Healthy gut vs. Leaky gut

• 「早期斷奶」應(yīng)激對腸道屏障的長遠(yuǎn)影響
  
  

（早期斷奶對腸道屏障功能發(fā)育的影響 . Cited from Moeser et al., 2017)

應(yīng)激造成腸道屏障功能受損的可能機(jī)制: CRF-mast cell axis. （Cited from Moeser et al., 2017)

• 腸道屏障功能再重要不過；仔豬出生后前幾周是腸道屏障發(fā)育的重要窗口期。
• 今天我們生產(chǎn)上斷奶日齡這么早，這個應(yīng)激對腸道屏障功能發(fā)育軌跡的影響不容忽視；它可能會帶來對腸道健康的長期危害，并導(dǎo)致日后豬只的疾病易感度增加。
• 「CRF-Mast Cell Axis」可能是造成斷奶仔豬腸道屏障功能受損的機(jī)制之一。