膽汁酸在哪里？來自法尼醇X受體的呼喚

第十一屆世界華人魚蝦營(yíng)養(yǎng)學(xué)術(shù)研討會(huì)（世華會(huì)）已于10月24日在湖州舉辦。會(huì)上許多受邀專家做了具有前沿性和領(lǐng)先性的報(bào)告。其中中國(guó)海洋大學(xué)艾慶輝教授課題組的杜健龍研究了法尼醇X受體對(duì)大黃魚炎性調(diào)控的影響，以鵝去氧膽酸作為法尼醇X受體的激活劑，結(jié)果表明飼料中添加300mg/kg鵝去氧膽酸可通過激活大黃魚法尼醇X受體調(diào)控炎性相關(guān)基因表達(dá)緩解大黃魚炎癥。

其實(shí)，膽汁酸對(duì)魚類脂質(zhì)代謝的調(diào)控也是通過與法尼醇X受體實(shí)現(xiàn)的。下面就聊一聊法尼醇X受體的那些事。

法尼醇X受體（farnesoid X receptor, FXR），又名膽汁酸受體，屬于核受體超家族的一員，是配體激活的轉(zhuǎn)錄因子。膽汁酸作為FXR的內(nèi)源性配體，不僅是脂類消化吸收中的重要物質(zhì)，還可作為信號(hào)分子通過FXR介導(dǎo)的信號(hào)通路傳遞信息，參與體內(nèi)脂質(zhì)代謝調(diào)控。

FXR的作用方式

FXR廣泛存在與體內(nèi)各臟器及組織，其中以肝臟和腸道中的表達(dá)量最高。當(dāng)膽汁酸與FXR結(jié)合后，核受體構(gòu)象發(fā)生變化，激活的FXR與另一核受體成員維甲類X受體（RXR）結(jié)合形成異源二聚體，并結(jié)合到靶基因啟動(dòng)子上發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用，調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。同樣屬于核受體超家族的小異二聚體伴侶（SHP），就是FXR重要的靶基因。機(jī)體中FXR對(duì)靶基因的抑制作用，大多是通過誘導(dǎo)作為轉(zhuǎn)錄阻遏物的SHP表達(dá)來實(shí)現(xiàn)。

FXR與脂質(zhì)代謝

激活FXR可通過多種機(jī)制改善甘油三酯和脂肪酸的代謝，預(yù)防脂肪性肝病。一方面，肝臟脂質(zhì)合成主要受固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（SREBP-1c）的調(diào)控，SREBP-1c能誘導(dǎo)乙酰輔酶A羧化酶、脂肪酸合成酶、硬脂酰輔酶A去飽和酶等基因的表達(dá)，促進(jìn)肝臟脂肪酸及甘油三酯的合成。激活后，通過由SHP介導(dǎo)的信號(hào)通路抑制SREBP-1c表達(dá)，進(jìn)而減少脂質(zhì)合成，降低肝臟及血漿甘油三酯、脂肪酸水平。另一方面，血漿中甘油三酯的清除主要依賴外周內(nèi)皮細(xì)胞表面脂蛋白脂肪酶（LPL）的水解。FXR活化能誘導(dǎo)載脂蛋白C Ⅱ（Apo C-Ⅱ）的表達(dá)，并抑制載脂蛋白C Ⅲ（Apo C-Ⅲ）的表達(dá)，Apo C-Ⅱ能增強(qiáng)LPL的活性，Apo C-Ⅲ能抑制LPL活性，從而促進(jìn)血漿甘油三酯分解。另外，激活FXR還可誘導(dǎo)過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPAR-α）表達(dá)，PPAR-α可促進(jìn)脂肪酸β氧化的關(guān)鍵酶表達(dá)，進(jìn)而增加脂類氧化消耗，減少脂質(zhì)積累。此外，纖維原細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）是FXR下游一個(gè)調(diào)節(jié)機(jī)體糖脂代謝的重要細(xì)胞因子，它能增強(qiáng)脂肪組織水解，從而提高脂肪酸氧化的速率。膽汁酸激活FXR能增加FGF21的表達(dá)和分泌，FGF21表達(dá)量增加可減少肝臟中甘油三酯的含量。綜上，激活FXR可抑制脂質(zhì)合成，增加脂類氧化消耗，從而降低肝臟內(nèi)脂質(zhì)蓄積。

被膽汁酸激活的FXR不僅參與調(diào)控脂質(zhì)代謝，還能參與調(diào)控膽汁酸、膽固醇、糖類代謝，而且與多種代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，并有望通過對(duì)FXR的干預(yù)治療疾病。膽汁酸作為FXR的激活劑，緩解大黃魚炎癥，無疑打開了膽汁酸在防治水產(chǎn)動(dòng)物疾病方面的新通路。