替米考星(Tilmicosin)是一種較新的由泰樂菌素半合成的大環(huán)內(nèi)酯類畜禽專用抗生素，八十年代由英國Elanco動物保健品公司開發(fā)成功。由于其特殊的抗菌活性和藥動學(xué)特征，該藥已被批準(zhǔn)臨床用于牛、山羊、綿羊、奶牛、豬、雞等動物感染性疾病的防治，特別是畜禽呼吸道疾病，如家畜放線桿菌性胸膜肺炎、巴氏桿菌病和雞霉形體病等及泌乳動物乳房炎的治療。為了解替米考星及其應(yīng)用，現(xiàn)將有關(guān)其抗菌活性、藥動學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)與臨床 1
抗菌活性 替米考星具有同泰樂菌素相似的廣譜抗菌活性，對革蘭氏陽性菌和某些革蘭氏陰性菌、霉形體、螺旋體等均有抑制作用，對胸膜肺炎放線桿菌、巴氏桿菌及霉形體具有比泰樂菌素更強(qiáng)的抗菌活性。?Inamoto 等報(bào)道，替米考星(TMS)、金霉素(CTC)、甲砜霉素(TP)和泰樂菌素(TS)對日本1985～1989年間從豬肺炎損害部位分離出的61株多殺性巴氏桿菌和35株胸膜肺炎放線桿菌的抗菌作用，大多數(shù)菌株對TMS、CTC、TP敏感。CTC和TP分別在3.13 μg/ml和0.78 μg/ml時(shí)對51株(83.6%)和46株(75.4%)多殺性巴氏桿菌有抑制作用。TS對幾乎所有菌株的抗菌活性較低，MIC≥6.25 μg/ml。TMS對23株(37.7%)多殺性巴氏桿菌的MIC≥1.56 μg/ml，但在3.13 μg/ml時(shí)，TP和TMS分別能抑制32株(91.4%)和33株(94.3%)放線桿菌，可見作為同一大環(huán)內(nèi)酯類藥物，泰樂菌素對兩種細(xì)菌的抗菌活性均不及替米考星。Salmon SA等用從美國、加拿大分離到的515株致病菌對頭孢噻呋、恩諾沙星、紅霉素、磺胺二甲嘧啶、壯觀霉素、林可霉素、磺胺嘧啶/TMP、氨芐青霉素和替米考星等9種藥物的敏感性進(jìn)行測定。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抗菌作用最強(qiáng)的是恩諾沙星和頭孢噻呋，替米考星對巴氏桿菌和胸膜肺炎放線桿菌活性中等。?替米考星對雞霉形體表現(xiàn)出較強(qiáng)的體外抗菌活性。Jordan等?報(bào)道了替米考星和泰樂菌素對家禽6株雞敗血霉形體和3株滑液霉形體的體外MIC值。替米考星對6株雞敗血霉形體的MIC值分別為：＜0.0125、0.0025、0.0025，＞12.5、0.004、0.1、0.0125、0.006和0.025 μg/ml；而泰樂菌素的MIC值則分別為：＜0.0125、0.02、0.02、3.2、0.016、0.8、0.012 5、0.025和0.025 μg/ml。?Ziv等應(yīng)用替米考星對從奶牛乳房炎分離的112株金黃色葡萄球菌和其它致病菌進(jìn)行MIC-90?測定。結(jié)果替米考星對乳房炎金黃色葡萄球菌和鏈球菌均很敏感，其中對化膿性鏈球菌活性最強(qiáng)(MIC-90為0.04 μg/ml)。替米考星在小于.3.12 μg/ml時(shí)能抑制90.8%的其它革蘭氏陽性乳房炎致病菌。 2
藥動學(xué)研究 ?已在奶牛、奶山羊、綿羊、牛、豬等動物進(jìn)行了替米考星藥物動力學(xué)研究，但未見家禽的藥動學(xué)報(bào)道。替米考星在家畜體內(nèi)的主要藥動學(xué)特征是：內(nèi)服和皮下注射吸收快，血中消除半衰期較長，具有良好的組織穿透力，能迅速而較完全地從血液進(jìn)入乳房，乳汁中藥物濃度高，維持時(shí)間長，乳汁中消除半衰期長達(dá)1～2 d。此外，替米考星在肺組織中藥物濃度高，體內(nèi)表觀分布容積大。?Ziv等報(bào)道了替米考星在奶牛體內(nèi)的藥動學(xué)特征。靜注(10 mg/kg)后表現(xiàn)較低的血藥濃度和較大的表觀分布容積(＞2.0 l/kg)，血液中消除半衰期為46.4～72.8 min，給藥30 min時(shí)，乳汁和血液中藥物濃度Cmax?比值為30.1～10.1，乳汁中消除半衰期為22.6 h。皮下注射(10 mg/kg)平均生物利用度為22%，血液中消除半衰期為4.18 h，給藥30 min內(nèi)乳汁藥物濃度高于血藥濃度近50倍，乳汁中消除半衰期為21.06 h?？梢娔膛Ｆは伦⑸浜挽o注給藥后的共同藥動學(xué)特征是藥物迅速進(jìn)入乳汁中，且藥物濃度高，維持時(shí)間長，消除緩慢。Thomson等測定了替米考星拌料給藥在豬體內(nèi)的濃度。按200 mg/kg、400 mg/kg飼料〔相當(dāng)于10?97、21.34 mg/(kg·d)〕連續(xù)給藥14 d后肺組織中藥物濃度分別為0 .73～1.43 μg/ml和1.11～2.59 μg/ml，均低于Moore等報(bào)道的替米考星對豬肺炎病原菌(胸膜肺炎放線桿菌APP和多殺性巴氏桿菌PM)的MIC值(≥3.0 μg/ml)。但臨床上，美國和歐洲一些國家已應(yīng)用200～400 mg/kg拌料給藥預(yù)防由APP和PM引起的豬肺炎并取得良好效果。為探討原因，該研究通過體外試驗(yàn)，應(yīng)用豬初級肺泡巨噬細(xì)胞在含替米考星10 μg/ml和20 μg/ml的培養(yǎng)基質(zhì)中孵育，測定進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度，結(jié)果同牛肺泡巨噬細(xì)胞相似，豬初級肺泡巨噬細(xì)胞具有很強(qiáng)的藥物積聚能力，并隨時(shí)間延長濃度明顯升高。Scorneanx 等?亦證實(shí)約70%～80%替米考星的亞細(xì)胞分布是定位于溶酶體中。由此可見家畜肺泡巨噬細(xì)胞對替米考星的高累積為臨床上肺炎的有效防治提供了基礎(chǔ)，即血液和肺組織中藥物水平低于致病菌的MIC值。 替米考星臨床上主要用于防治家畜肺炎(胸膜肺炎放線桿菌、巴氏桿菌、霉形體等感染)，家禽霉形體病和泌乳動物乳房炎等。? 3.1牛? Ose等報(bào)道替米考星按10、20、30 mg/kg單劑量皮下注射，治療自然感染巴氏桿菌的犢牛肺炎，均能顯著降低體溫(24 h內(nèi))，緩解臨床癥狀、肺組織病變程度，降低肺中巴氏桿菌數(shù)量和死亡率。Picavet等應(yīng)用替米考星(10 mg/kg)和利高霉素(5 mg/kg林可霉素和10 mg/kg壯觀霉素合劑)治療自然感染性肺炎，單劑量替米考星在消除癥狀和提高食欲方面明顯優(yōu)于利高霉素，通過肺部病原體分離和鑒定，兩者對巴氏桿菌和霉形體的減少率無明顯差異。Morck等報(bào)道了長效土霉素(20 mg/kg)和替米考星(10 mg/kg)對1 806頭肉牛肺炎的預(yù)防效果，兩藥均能顯著降低肺炎和其它多種疾病的發(fā)病率和死亡率。替米考星在增重、緩解癥狀方面明顯優(yōu)于長效土霉素。? 替米考星一般是通過拌料給藥進(jìn)行豬肺炎的預(yù)防和治療。Walters報(bào)道替米考星預(yù)防豬自然感染性肺炎并與土霉素(400 mg/kg拌料)進(jìn)行比較，證實(shí)替米考星按200～400 mg/kg拌料，連用15 d時(shí)對肺炎發(fā)病率及其嚴(yán)重程度有顯著降低，能較好地預(yù)防細(xì)菌性肺炎(如放線桿菌或/和巴氏桿菌)。? 由于替米考星對家禽霉形體具有較強(qiáng)的抗菌活性，已被用于治療家禽霉形體病，并取得較好的效果。 Lreeve等和 Kempf等報(bào)道替米考星以50、100、200、300 mg/l飲水給藥，對實(shí)驗(yàn)性雞敗血霉形體病具有良好的預(yù)防和治療效果。在替米考星和泰樂菌素治療雞敗血霉形體 病療效比較( Jordan等)結(jié)果表明， 替米考星(0.25 g/l)與泰樂菌素(0.5 g/l)療效相近。? 3.4 泌乳動物?Owens等報(bào)道了對泌乳期奶牛金黃色葡萄球菌乳房炎應(yīng)用替米考星和頭孢噻呋的療效。在治療28 d后，替米考星乳房灌注(300 mg，連用6次)治愈率最高僅達(dá)9?1%(指28 d內(nèi)多次采樣均分離不到金黃色葡萄球菌評定為治愈)，但替米考星皮下注射(3 000 mg/d，連用3 d)與頭孢噻呋（乳房灌注200 mg，連用6次；肌注500 mg，連用3 d）均能顯著降低乳樣中細(xì)菌數(shù)量和乳房炎指標(biāo)之一的體細(xì)胞(SCC)數(shù)量。Shen-Tov等建議應(yīng)在奶牛干乳期經(jīng)皮下注射給藥治療乳房炎，但未對其實(shí)際臨床效果進(jìn)行評價(jià)。? 獸醫(yī)臨床上將替米考星用于預(yù)防和治療畜禽肺炎和乳房炎等疾病時(shí)，皮下注射10～20 mg/kg，一次即可取得良好療效。在預(yù)防和治療豬霉形體肺炎時(shí)可采取200～400 mg/kg拌料給藥15 d的方式，家禽常按100～200 mg/l飲水連用5 d，可預(yù)防和治療霉形體病，但不用于產(chǎn)蛋雞。替米考星治療乳房炎的確切療效有待驗(yàn)證，但一般認(rèn)為在奶牛干乳期內(nèi)皮下注射10 mg/kg或乳房內(nèi)灌注300 mg/次，能較好地減輕癥狀和抑制致病菌的生長、繁殖，起到控制作用。有關(guān)替米考星在小動物方面的應(yīng)用未見報(bào)道。 替米考星代謝研究(EAEMP，歐洲醫(yī)藥產(chǎn)品評價(jià)機(jī)構(gòu)，1996～1998)表明：替米考星在動物體內(nèi)至少產(chǎn)生4種代謝產(chǎn)物T1、T2、T3和T4。T1為N-去甲基替米考星，T2被認(rèn)為是一種雜質(zhì)，T3為替米考星在Mycaminose基團(tuán)上-N(CH?2)被OH取代的產(chǎn)物，T?4則為替米考星C=C雙鍵被還原而在大環(huán)內(nèi)酯部分硫酸化的代謝物(增加SO3H基團(tuán))，以上是替米考星在牛、豬、羊和鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的代謝途徑。在家禽體內(nèi)還有另一條代謝途徑，即替米考星Ｍycinose糖部分的還原性葡萄糖苷斷裂而產(chǎn)生代謝產(chǎn)物T9和T10，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)部分替米考星代謝產(chǎn)物亦具有一定的抗菌活性，T1活性相當(dāng)于替米考星的25%， T9活性則為替米考星的4倍，T10與替米考星活性相當(dāng)，可見在家禽體內(nèi)替米考星代謝后抗菌活性顯著增強(qiáng)。EAEMP(1996～1998)對替米考星的殘留進(jìn)行研究。替米考星在牛的肝、腎和注射部位殘留濃度最高，放射標(biāo)記研究表明皮下注射第3天和第14天后肝和腎中原形藥物分別比肌肉和脂肪中高40～80倍和20倍。原形藥物和T2(主要在肝中)是最主要的兩種殘留物，原形藥物在肝中的殘留衰減分別為37%(第3天)、17%(第14天)和7%(第28天)。替米考星在牛、豬、綿羊和雞體內(nèi)各組織中的MRL-S值見表1(略)。 替米考星口服急性和亞急性毒性很低，嚙齒類動物LD-50?大于0.8 g/kg，但腸道外給藥所表現(xiàn)的急性毒性比口服大。多種動物肌注和靜注致死劑量為7.3～30 mg/kg。大鼠和犬的亞慢性毒性試驗(yàn)表明：替米考星對心臟(引起心動過速和心擴(kuò)張)和腎臟(引起腎病變)產(chǎn)生毒性，并影響心臟、肝和腎的相對重量。在1年試驗(yàn)期內(nèi)，犬給予4 mg/(kg·d)劑量未觀察到任何影響。替米考星的特殊毒性方面，大鼠和兔的致畸試驗(yàn)以及大鼠繁殖試驗(yàn)證實(shí)無致畸或胚胎毒性，體外細(xì)菌系統(tǒng)和體內(nèi)體外哺乳動物系統(tǒng)的致突變試驗(yàn)結(jié)果為陰性。由于替米考星與其它已知致癌物無結(jié)構(gòu)相似性，毒性試驗(yàn)亦未觀察到任何增生性損害，并且無致突變性，因此一般認(rèn)為替米考星無致癌性(EAEMP，1996～1998)。替米考星不良反應(yīng)已見有報(bào)道。Ziv等對奶牛靜注替米考星10 mg/kg后觀察到急性心臟毒性，表現(xiàn)為心動過速、頸靜脈搏動、呼吸深快和虛脫，但30 min內(nèi)恢復(fù)正常，皮下注射時(shí)僅見注射部位明顯腫脹，但可能與制劑溶媒有關(guān)。Jordan 等認(rèn)為替米考星在各種動物所表現(xiàn)的不良反應(yīng)不同，過高劑量并不產(chǎn)生特征性病變，但高劑量所致的心臟不良反應(yīng)表現(xiàn)為心臟收縮速率加快和心臟收縮力減弱。?綜上所述，替米考星作為一種較新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其較強(qiáng)的抗菌活性和優(yōu)越的藥物動力學(xué)特征，使它在畜禽敏感菌引起的肺炎、巴氏桿菌病以及乳房炎等疾病的防治方面發(fā)揮了重要作用，今后關(guān)于替米考星的應(yīng)用必將得到進(jìn)一步的研究。 |