畜牧人

標(biāo)題: 毒素在動物疾病防治中的產(chǎn)生及危害 [打印本頁]
作者: hzpig    時間: 2007-12-27 16:37
標(biāo)題: 毒素在動物疾病防治中的產(chǎn)生及危害
毒素在動物疾病防治中的產(chǎn)生及危害   

    動物疾病的發(fā)生和發(fā)展往往是多種因素綜合作用的結(jié)果，包括動物本身的免疫能力與免疫狀態(tài)、病原微生物的致病力、飼料營養(yǎng)水平、管理條件、飼養(yǎng)環(huán)境、天氣變化等，因此預(yù)防和治療動物疾病必須圍繞這些因素并采取綜合措施，從動物機體抵抗力的增強、快速徹底殺滅致病微生物、改善飼養(yǎng)管理條件和環(huán)境衛(wèi)生等方面著手。
尤其是對于細(xì)菌感染性疾病的控制，人們通常選用抗菌藥并配合其它綜合措施進行處理，但收效不理想甚至根本無效，其中的原因很多，諸如診斷不準(zhǔn)確、藥物的敏感性不高、給藥劑量不足或過大、給藥途徑不當(dāng)、治療的療程不夠、治療不及時等等，而“細(xì)菌毒素是某些動物疾病的主要致病因子”卻不被更多的基層獸醫(yī)和養(yǎng)殖戶所熟悉，因而也未能對此采取有效的防范措施。要提高動物疫病的治愈率，迅速恢復(fù)動物的生產(chǎn)性能，我們認(rèn)為必須關(guān)注細(xì)菌毒素的致病機制、致病作用及其有效的防范措施。
1  細(xì)菌毒素的致病機制與致病作用
1.1 細(xì)菌毒素概述
Pfeiffer從革蘭氏陰性菌（GNB）中發(fā)現(xiàn)了具有生物學(xué)活性的對熱穩(wěn)定的內(nèi)毒素（也稱脂多糖，LPS）以來，人們對LPS對機體免疫系統(tǒng)影響的雙重性，以及其在GNB引起的敗血癥休克中的特殊作用不斷深入。隨著抗生素在臨床上的廣泛應(yīng)用，GNB感染的發(fā)生率及特征均發(fā)生了明顯變化，而且由GNB感染引起死亡數(shù)的增加與抗菌藥的使用程度呈平行關(guān)系。GNB感染的發(fā)生率上升直接與近年來臨床上抗菌藥的濫用、浸入性外科技術(shù)的發(fā)展和免疫抑制劑應(yīng)用的增加等因素有關(guān)。
LPS是暴露于GNB細(xì)胞外壁外膜表面的由O特異鏈、核心多糖和類脂A三部分組成的分子。O特異鏈結(jié)構(gòu)是LPS中最易發(fā)生變化的部分，它的多樣性決定了不同GNB株的抗原特性。此結(jié)構(gòu)也是GNB株的主要抗原決定族部分，它具有GNB型的特異性，可引起型特異性免疫反應(yīng)。核心多糖主要由庚糖和2-酮基-3-脫氧辛酸（KDO）構(gòu)成，在LPS結(jié)構(gòu)中起著連接多糖與類脂A的作用。類脂A結(jié)構(gòu)的完整性與LPS的毒性相關(guān)，如引起機體發(fā)熱、局部反應(yīng)或致死性休克。類脂A和KDO是LPS中最具有毒性的部分，但也具有激活機體免疫系統(tǒng)，引起機體產(chǎn)生抗體的作用。
不同的細(xì)菌常常產(chǎn)生不同的細(xì)菌毒素并導(dǎo)致機體不同類型和不同程度的病理損傷，如：腸凝聚性大腸桿菌毒素導(dǎo)致腸炎；大腸桿菌細(xì)胞致死腫脹毒素導(dǎo)致仔豬水腫??；產(chǎn)毒素大腸桿菌耐熱性腸毒素II導(dǎo)致仔豬黃白??；志賀樣毒素導(dǎo)致出血性結(jié)腸炎和溶血性尿毒綜合癥；葡萄球菌腸毒素B導(dǎo)致腸炎；支原體毒素導(dǎo)致敗血性肺炎；魏氏梭菌腸毒素導(dǎo)致腹瀉；李氏桿菌溶血素導(dǎo)致腦膜腦炎等等。
目前，學(xué)者們對于細(xì)菌毒素產(chǎn)生的機制、細(xì)菌毒素對機體的影響、細(xì)菌毒素的防范、如何利用細(xì)菌毒素制備導(dǎo)向藥物等都作了深入的探討。
1.2 細(xì)菌毒素的致病機制
細(xì)菌LPS所引起的多種生物學(xué)效應(yīng)往往并非是由其直接作用于靶細(xì)胞的結(jié)果。LPS通常是通過作用于機體內(nèi)的單核巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)該細(xì)胞分泌多種介質(zhì)分子（包括細(xì)胞因子、氧自由基、脂類），并借助這些介質(zhì)分子在局部或隨血液傳播至機體其它部分而發(fā)揮效應(yīng)作用的。其中尤以細(xì)胞因子中TNF-α、IL-1、IL-6與GNB感染敗血癥休克的關(guān)系更為密切。當(dāng)介質(zhì)含量低時，則表現(xiàn)出對動物機體有益的作用，如輕度發(fā)熱、激活免疫系統(tǒng)、殺滅微生物；當(dāng)介質(zhì)含量過高時，則表現(xiàn)出對動物機體有害的作用，如高熱、低血壓、彌漫性血凝、高血壓、致死性休克等。許多研究結(jié)果證實，TNF可引起動物機體一系列的病理生理反應(yīng)，如發(fā)熱、低血壓、乳酸中毒、不可逆休克；IL-1可引起機體發(fā)熱、厭食、高血壓、急性期血清蛋白等；IL-1與TNF協(xié)同作用可引起血管擴張和白細(xì)胞介導(dǎo)的組織壞死，從而導(dǎo)致器官衰竭。因此，LPS誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的介質(zhì)分子，一方面可以激活機體局部和整體的免疫系統(tǒng)參與清除細(xì)菌感染；另一方面如果細(xì)菌感染嚴(yán)重，大量細(xì)菌在血中繁殖，使循環(huán)血中堆積大量的LPS，并與機體各部位的巨噬細(xì)胞接觸，引起介質(zhì)分子的大量產(chǎn)生，則可能導(dǎo)致感染性休克甚至死亡。
機體對GNB感染的反應(yīng)依賴于GNB和LPS的效應(yīng)細(xì)胞識別，目前認(rèn)為這種識別為包括血清蛋白與膜受體、LPS與效應(yīng)細(xì)胞上相關(guān)受體等在內(nèi)的復(fù)合過程。LPS主要通過三種可能的方式與巨噬細(xì)胞膜表面相應(yīng)的受體發(fā)生結(jié)合，從而發(fā)揮其作用。LPS在體內(nèi)通過與LBP形成LPS-LBP復(fù)合物，并與單核-巨噬細(xì)胞表面或血清中可溶性的CD14相關(guān)受體結(jié)合，誘導(dǎo)效應(yīng)細(xì)胞大量產(chǎn)生一系列繼發(fā)的炎性介質(zhì)，借助這些介質(zhì)造成對多器官系統(tǒng)的破壞以及一系列連鎖的炎性反應(yīng)。
1.3 細(xì)菌毒素（LPS）引起動物的主要臨床表現(xiàn)與損傷
GNB感染實際上為細(xì)菌毒素（LPS）導(dǎo)致的損傷，不同的細(xì)菌毒素（LPS）導(dǎo)致的損傷不完全相同，因此患病動物的臨床表現(xiàn)也多種多樣，如發(fā)熱、寒冷、嗜睡、嘔吐、腹瀉、被毛逆立、皮膚損傷、結(jié)膜潮紅、頭頸部水腫、驚叫、轉(zhuǎn)圓圈、沖撞等。只要動物出現(xiàn)發(fā)熱、低血壓、血小板減少，可診斷為GNB菌血癥；如果有明確的GNB感染病灶的存在，則可診斷為GNB感染敗血癥；如果動物出現(xiàn)神經(jīng)癥狀、少尿、缺氧、皮膚變色、乳酸中毒等，則可診斷為敗血癥綜合征。
LPS是最終導(dǎo)致動物器官破壞的始動因素，如導(dǎo)致急性腎衰竭、呼吸抑制綜合癥、肝臟衰竭和彌漫性血管內(nèi)凝血等。因此，目前獸醫(yī)臨床上主要針對清除細(xì)菌的療法顯然還不足以徹底改善敗血癥動物的預(yù)后，應(yīng)該同時考慮結(jié)合采用能特異性清除體內(nèi)LPS或中和其毒性的治療方法，以提高防治敗血癥的效果。
2　主要細(xì)菌毒素的危害與防范
2.1 大腸桿菌毒素的危害與防范
2.1.1大腸桿菌毒素的產(chǎn)生與危害
現(xiàn)在認(rèn)為大腸桿菌感染動物機體的模型途徑包括：定點吸附在微絨毛上、微絨毛清除一貼近細(xì)胞膜、細(xì)菌進入上皮細(xì)胞影響。在此過程中，一方面是多數(shù)大腸桿菌需要依靠特異性菌毛在粘膜上附著吸附及定居，損傷腸道上皮細(xì)胞；另一方面是大腸桿菌常常產(chǎn)生一種或多種腸毒素，如不耐熱性腸毒素LTI與LTII，耐熱性腸毒素STI與STII。其中，認(rèn)為致人類水樣腹瀉的主要是LTI、LTII、STI；STII只與子豬的腹瀉有關(guān)。類志賀氏毒素是Vero細(xì)胞毒素、水腫病因子、神經(jīng)毒素和血管毒素的同義詞。據(jù)研究，每千克體重僅用3mg純化的SLT-II給青年豬靜脈注射，即可誘發(fā)出典型的水腫病。疾病的潛伏期和嚴(yán)重程度與毒素劑量密切相關(guān)。在人工接種SLT-II后，血壓升高，由于高血壓癥狀的出現(xiàn)晚于水腫，因而它被認(rèn)為是血管損傷的結(jié)果而不是原因。高血壓可以使已經(jīng)受損的血管的損傷惡化。神經(jīng)系統(tǒng)病變的發(fā)展可能與血流受損而造成的缺氧有關(guān)。EAggEC引起豬腹瀉的作用機制為：EaggEC通過菌毛定居于腸絨毛頂端，引起組織病理改變，使腸絨毛變短，絨毛頂端出血、壞死、水腫，粘膜下單核細(xì)胞浸潤和中度炎癥反應(yīng)。繼而EaggEC分泌毒素，毒素與腸細(xì)胞上受體結(jié)合，作用于回腸粘膜，并粘附于粘膜表面，造成一種微環(huán)境，免受蛋白酶或其它物質(zhì)的降解，且EASTIA激活上皮細(xì)胞內(nèi)cGMP，使其濃度升高，抑制腸壁粘膜對Clˉ的吸收，導(dǎo)致腸內(nèi)液體大量積聚而致腹瀉。
2.1.2大腸桿菌毒素的防范措施
有效解決大腸桿菌產(chǎn)生毒素的方法是一系列的綜合措施，主要有：降低子豬飼料中的蛋白質(zhì)含量，避免子豬采食后不能迅速消化而在腸道內(nèi)形成大腸桿菌生長繁殖的“培養(yǎng)基”；使用對大腸桿菌高度敏感的藥物，如氨基糖甙類藥物、喹諾酮類藥物、β-內(nèi)酰氨類藥物，常見的有慶大霉素、卡那霉素、甲砜霉素、紅霉素、環(huán)丙沙星、蒽諾沙星、青霉素、阿莫西林等，抑制或殺滅大腸桿菌；注射或口服具有抑制腸毒素分泌的藥物，如氯丙嗪、硫酸黃連素等；使用大腸桿菌抗毒素口服或肌肉注射，如排毒抗腫注射液、獸醫(yī)王注射液等，抑制細(xì)菌對小腸上皮細(xì)胞上受體的結(jié)合以及對大腸桿菌產(chǎn)生的腸毒和細(xì)胞毒素的中和作用；用無毒力的LT-B腸毒素與無免疫原性的Sta并用來免疫；口服外源性蛋白酶（如菠蘿蛋白酶），抑制F4陽性ETEC在腸粘膜上附著；靜脈或肌肉注射速尿注射液、排毒抗腫注射液（呋塞咪）等，加速毒素排出。如果一味的使用抗菌藥物而不考慮毒素的中和或排出，則臨床的預(yù)防效果不理想，而且其治愈率也將大大降低。
2.2 鏈球菌毒素的危害與防范
2.2.1鏈球菌毒素的產(chǎn)生與危害
在臨床健康豬的扁桃體、腸道和糞便中能分離到多種鏈球菌，其中有些鏈球菌是潛在的病原菌。鏈球菌的種類很多，分離于病豬的多數(shù)鏈球菌屬于1-8型，莢膜2型、7型、9型、14型占主導(dǎo)菌株，但同一頭豬可能存在幾個莢膜型菌株。致病性鏈球菌能分泌兩種外毒素：致熱外毒素（Spe）和溶血素。致熱外毒素由感染細(xì)菌的溫和噬菌體控制，有SpeA、SpeB、SpeC三種血清型，能夠引起毒素休克癥（TSS）。Spe具有超強抗原作用，活化VβT細(xì)胞亞群分泌細(xì)胞因子。鏈球菌溶血素有兩種，對氧敏感的鏈球菌溶血素O（SLO）和對氧穩(wěn)定的鏈球菌溶血素S（SLS）。SLO對白細(xì)胞有破壞作用；SLS對白細(xì)胞和多種組織細(xì)胞有破壞作用。致病性鏈球菌能分泌多種與致病有關(guān)的酶類：透明質(zhì)酸酶——分解結(jié)締組織透明質(zhì)酸，使病菌易于在組織中擴散；DNAse——分解膿液，使膿液稀薄，利于細(xì)菌擴散；鏈激酶——溶解血塊或阻止血漿凝固，有利于細(xì)菌擴散；煙酰胺腺嘌呤二核苷酸酶——對白細(xì)胞有毒性；鏈球菌蛋白酶——激發(fā)機體發(fā)生腎小球腎炎等。
動物感染致病性鏈球菌后，能夠引起組織壞死、多器官衰竭甚至死亡。
根據(jù)其感染部位、感染程度的不同，臨床表現(xiàn)也有較大的差異。通常的臨床表現(xiàn)為體溫升高達(dá)42℃，精神沉郁，食欲減退，運動失調(diào)，走路搖晃，角弓反張，眼球震顫，雙眼直視，結(jié)膜潮紅，皮膚發(fā)紅，關(guān)節(jié)腫大，跛行。臨床主要導(dǎo)致急性體溫升高、腦膜炎、急性咽炎、膿皰病、蜂窩組織炎、淋巴管炎、肌膜炎、漿膜炎、心內(nèi)膜炎、肺炎、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、子宮內(nèi)膜炎、菌血癥、敗血癥、乳房炎等。
2.2.2鏈球菌毒素的防范
及時選擇抗菌藥物殺滅鏈球菌，但必須考慮細(xì)菌的敏感性、感染類型和給藥途徑，如粉針王（脂質(zhì)體長效粉針）、混感頭孢、新抗素屬于速效粉針是目前經(jīng)典治療鏈球菌感染的抗菌藥；阿莫西林、氨芐西林、青霉素、四環(huán)素、林可霉素、紅霉素、卡那霉素、新霉素、鏈霉素等也可根據(jù)藥敏結(jié)果選用。有效補充Vc、VB1、輔酶A等，中和鏈球菌產(chǎn)生的外毒素，減輕毒素對器官的損傷。減少環(huán)境中的病原數(shù)量和改進豬群健康狀況可顯著降低發(fā)病率。目前并沒有十分有效的疫苗，但接種細(xì)胞外蛋白疫苗和溶血素疫苗，加強嚴(yán)格的生物安全措施，可減少本病的發(fā)生。
2.3 魏氏梭菌腸毒素的危害與防范
2.3.1魏氏梭菌腸毒素的產(chǎn)生與危害
魏氏梭菌分為A、B、C、D、E五個毒素型。羊腸毒血癥（軟腎病）由D型魏氏梭菌引起；羊瘁擊由C型魏氏梭菌引起；羊黑疫（傳染性壞死性肝炎）由B型諾維氏梭菌引起；羔羊痢疾由B型魏氏梭菌引起。A型與C型魏氏梭菌可引起豬的腸炎。魏氏梭菌腸毒素主要是由A型魏氏梭菌在芽孢期產(chǎn)生的，部分C型、D型菌也可產(chǎn)生，此不同于魏氏梭菌的其它11種毒素。研究發(fā)現(xiàn)芽孢和腸毒素的產(chǎn)生依賴于pH、溫度和碳源，在芽孢生長的IV期末和V期可以產(chǎn)生腸毒素，在此之前則不產(chǎn)生或很少產(chǎn)生。C型魏氏梭菌主要產(chǎn)生α-毒素和β-毒素以及次要毒素（如γ-毒素）。動物試驗結(jié)果表明，魏氏梭菌毒素可以引起兔、羊等回腸積液，羊的血壓下降；皮內(nèi)注射可以使兔和豬的皮膚出現(xiàn)紅斑，對各種動物均可引起毛細(xì)血管通透性增加，小腸積液，腹瀉，流淚，流鼻涕，流口水；靜脈注射大量毒素可引起動物突然死亡，而小劑量注射引起腦灰質(zhì)軟化、腎上腺皮質(zhì)壞死、腎病和肺水腫；用腸毒素處理鼠的回腸，可引起與吸收過程相反的物質(zhì)運輸，大量分泌液體，Na+、Cl-丟失。腸毒素首先與靶細(xì)胞膜上的特異受體結(jié)合，繼而破壞細(xì)胞表面的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致胞內(nèi)物質(zhì)滲漏，并影響細(xì)胞的代謝，最終導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。有研究證實，將毒素加至單層的Vero細(xì)胞，30min內(nèi)即可見結(jié)構(gòu)損傷，大量的空泡聚集在細(xì)胞漿的膜面，35-40min細(xì)胞存活率下降50%。
2.3.2魏氏梭菌毒素的防范
腸毒素的生物學(xué)活性可以被特異性抗毒素中和，但腸毒素的免疫仍是一個懸而未決的問題之一。病畜一旦出現(xiàn)臨床癥狀幾乎沒有治療意義。對于C型魏氏梭菌，在暴發(fā)本病時對非免疫母豬產(chǎn)下的子豬進行C型產(chǎn)氣莢膜梭菌抗毒素被動免疫，可預(yù)防本病的發(fā)生。子豬出生后應(yīng)盡快口服或注射抗菌藥（如金瑞克經(jīng)典、歐孢美諾等）可防止疾病的發(fā)展。對該病的預(yù)防有賴于免疫接種，即給母豬注射兩次C型產(chǎn)氣莢膜菌類毒素。類毒素對斷奶仔豬C型產(chǎn)氣莢膜菌感染也有保護作用。對于D型魏氏梭菌，可以口服或注射抗菌藥（如獸醫(yī)王、粉針王、混感頭孢、新抗素等）抑制或殺滅魏氏梭菌可防止疾病的發(fā)展，注射D型產(chǎn)氣莢膜梭菌抗毒素緊急中和毒素或被動免疫。
2.4 沙門氏菌毒素的危害與防范
2.4.1沙門氏菌毒素的產(chǎn)生與危害
沙門氏菌屬的成員都能感染多種動物宿主，大部分沙門氏菌都是很強的致病原，比較典型的血清型有感染人的傷寒沙門氏菌，感染牛的都柏林沙門氏菌，感染豬的霍亂沙門氏菌。沙門氏菌具有侵襲性，大部分動物感染沙門氏菌后，常常排出粘性血便和水樣便，該現(xiàn)象提示除侵襲性外尚有多種致病因子。經(jīng)研究證實，沙門氏菌能產(chǎn)生痢疾樣毒素、ST樣毒素和類似CT與痢疾毒素的雜交樣毒素，為一種重要的致病因素。
細(xì)菌腸毒素按其作用機制分為細(xì)胞緊張性和細(xì)胞毒性腸毒素。細(xì)胞緊張性腸毒素又依據(jù)其分子量和生物活性分為分子量大的、激活腺苷酸環(huán)化酶的A組和分子量小的、激活鳥苷酸環(huán)化酶的B組，沙門氏菌腸毒素屬于細(xì)胞緊張性A組腸毒素。大量資料表明，沙門氏菌腸毒素與CT和LT有共同抗原決定簇，由A、B兩個亞單位組成，其受體為GM1神經(jīng)節(jié)苷脂，通過與GM1受體結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。侵襲對腸毒素傳遞至腸壁細(xì)胞提供了一個非常有效的機制，則僅需少量毒素即能在水、電解質(zhì)運轉(zhuǎn)中發(fā)揮實質(zhì)性的作用，沙門氏菌腸毒素介導(dǎo)的液體分泌涉及蛋白激酶C和花生四烯酸代謝，當(dāng)毒素結(jié)合于GM1神經(jīng)節(jié)苷脂上，促進PEG2的合成與釋放，通過腺苷酸環(huán)化酶的激活使ATP轉(zhuǎn)化為CAMP，當(dāng)CAMP增加后，導(dǎo)致小腸液體過度分泌，超過腸道的再吸收能力而出現(xiàn)腹瀉。此外，沙門氏菌毒素與細(xì)胞質(zhì)作用，并作用于白細(xì)胞，而引發(fā)粘膜壞死、炎癥、高燒、敗血癥等。
2.4.2沙門氏菌毒素的防范
有效避免沙門氏菌的存在量，減少感染的機率。在臨床疾病中，沙門氏菌生長于許多普通抗菌素?zé)o法到達(dá)的、受保護的細(xì)胞內(nèi)小環(huán)境中。最好的辦法是選擇那些對每一爆發(fā)病中分離菌株試驗證明敏感的抗菌素來進行治療。據(jù)報道，氧氟沙星、紅霉素、土霉素、四環(huán)素等對沙門氏菌有一定的敏感性，特快專痢注射液（中藥復(fù)方制劑）、特效風(fēng)暴注射液（化藥復(fù)方制劑）等是目前控制沙門氏菌感染較好的藥物之一。但是，一味依靠抗菌藥控制沙門氏菌感染是難以成功的。
對沙門氏菌的成功防治還依靠傳染病所進行的豬的日常飼養(yǎng)管理程序。如改善飼養(yǎng)環(huán)境而降低應(yīng)激因素；有效消毒減少環(huán)境中沙門氏菌的存在量；加強飼料營養(yǎng)增強豬只抵抗力。但值得關(guān)注的是沙門氏菌毒素與CT具有相似的生化免疫特性，且其生物學(xué)活性可被抗CT中和，應(yīng)用這一特性用抗CT制劑注射對沙門氏菌感染的動物有良好的治療作用，也為疫苗的研究提供更好的理論基礎(chǔ)，但仍有許多問題亟需進一步探討。
作者: ZYQ2008    時間: 2007-12-28 12:09
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講得很全面啊!3: !3:



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