畜牧人

影響抗生素添加劑使用效果的因素初探

摘要：生物學(xué)效價、抗逆性、混合能力和在動物體內(nèi)的適用性是影響抗生素添加劑使用效果的重要因素。抗生素的制劑加工應(yīng)當(dāng)以提高效價的穩(wěn)定性和在飼料中的混合能力，最終定位于提高產(chǎn)品在動物體內(nèi)的利用為導(dǎo)向。本文主要研究了影響抗生素使用效果的主要因素，以及比較了不同劑型抗生素添加劑在抗逆性、混合能力、動物體內(nèi)適用性上的差異。

關(guān)鍵詞：抗生素添加劑；生物學(xué)效價；抗逆性；混合能力；適用性

在飼料生產(chǎn)中，一般都會考慮飼料加工、貯存以及動物適用性等因素對維生素、酶制劑的影響，而對抗生素添加劑則考慮很少。實際上，由于抗生素一般都是大分子有機物質(zhì)，從制劑生產(chǎn)到動物腸道利用的過程中，很多因素都可以影響其使用效果?？股靥砑觿┳鳛橛仔游镱A(yù)防疾病最重要的手段之一，如何通過制劑加工提高其使用效果并降低使用量是一個很重要的命題。在此我們總結(jié)了一些影響抗生素制劑使用效果的因素，并對不同劑型吉他霉素、硫酸粘桿菌素和硫酸新霉素進行了比較研究。

1生物學(xué)效價和穩(wěn)定性

1.1 生物學(xué)效價

抗生素添加劑的生物學(xué)效價上主要存在兩個問題。一是含量不足，這種情況很好鑒別，藥監(jiān)機構(gòu)都可以測定；二是在產(chǎn)品中添加干擾物干擾檢測，例如添加增效劑或者價格更低的能影響微生物檢測的其它抗生素，造成含量足夠甚至偏高的假象。由于目前國標(biāo)的檢測方法是按照《中華人民共和國獸藥典(2005年版)》中抗生素微生物鑒定法測定，這種方法容易受到干擾物的影響。而采用高效高效液相色譜法（HPLC）測定，其結(jié)果更為可信。

在不添加干擾物的情況下，國標(biāo)微生物法和HPLC檢測結(jié)果有很好的一致性。表1是采用微生物鑒定法和高效液相色譜法的對10%硫酸粘桿菌素的測定結(jié)果：

表1 兩個硫酸粘桿菌素樣品用不同方法的檢測結(jié)果

備注：1微生物鑒定法，無錫正大生物技術(shù)研究所；2、HPLC，新加坡Pacific lab service實驗室

1.2產(chǎn)品的混合均勻度：

這里所說的混合均勻度是指抗生素制劑中有效成分分布的均勻程度，以變異系數(shù)CV來表示。CV值越小，則表明該產(chǎn)品混合均勻度越高?？股刂苿┑?/font>CV是一個非常重要的指標(biāo)，如果產(chǎn)品本身含量不均勻，就不可能在飼料中均勻分布。特別是對于用于預(yù)防幼畜動物腹瀉的抗生素，混合均勻度低是造成腹瀉的重要原因。

一般而言，顆粒制劑比粉狀制劑均勻度更高。原因在于顆粒制劑在混合均勻后馬上進行制粒，保證了每顆小顆粒中有效成分含量穩(wěn)定；而粉狀制劑在生產(chǎn)后的包裝、運輸和貯存過程中容易與載體分離，降低混合均勻度。以下是從市場上抽檢幾個50%吉他霉素樣品的檢測結(jié)果：

圖1：四種吉他霉素制劑的混合均勻度

2抗逆性

簡單來說，就是產(chǎn)品對于不利的外界環(huán)境，如酸、堿、溫度、濕度等的抵抗能力。優(yōu)質(zhì)的抗生素制劑不僅要保證含量，還應(yīng)當(dāng)具有優(yōu)良的抗逆性。

2.1飼料中其它成分對抗生素含量的影響：

飼料中的酸、堿、和微量元素對維生素的影響研究很多，但對抗生素添加劑還遠遠不夠?？股囟加凶约禾囟ǖ睦砘匦?，生物學(xué)效價同樣容易受到影響。一般而言，顆粒制劑以及經(jīng)包被的產(chǎn)品其抗逆性會高于粉劑。原因在于載體的抗生素的保護作用阻止了抗生素與不利因素的直接接觸，而且這種保護隨時間的增加效果更為明顯：

                                                      圖2 兩種劑型吉他霉素在預(yù)混料中的含量變化


圖3 兩種劑型硫酸粘桿菌素在預(yù)混料中的含量變化

備注：將不同劑型的吉他霉素和硫酸粘桿菌素投入普通預(yù)混料中保存16周(預(yù)混料中含有維生素、微量元素、酸化劑、膽堿和石粉等)，每兩周測定預(yù)混料中吉他霉素和硫酸粘桿菌素的生物學(xué)效價。

2.2加工過程中的穩(wěn)定性

飼料加工過程中高溫、高濕對抗生素添加劑的影響國內(nèi)報道很少。實際上有些抗生素在加工過程中損失很大（如阿莫西林，損失可達30%以上），應(yīng)考慮如何通過制劑加工減少抗生素在飼料生產(chǎn)過程中的損失。

我們模擬生產(chǎn)條件，在實驗室測定了溫度對抗生素效價的影響。測定方法是將兩種抗生素制劑(微囊和粉末)取樣后分別置于80℃，85℃和90℃烘箱中加熱5分鐘，每個溫度兩個平行，烘箱內(nèi)濕度為75%。測定方法是《中華人民共和國獸藥典(2005年版)》抗生素微生物鑒定法，結(jié)果見表2：

表2溫度對幾種不同劑型的抗生素添加劑效價的影響

                                                                         備注：效價測定有一定誤差（一般<2）

從表2可知，在實驗室模擬條件下，硫酸粘桿菌素的生物學(xué)效價受溫度影響較大，10%粉劑在85℃和90℃時含量比常溫條件下分別下降了4.3%和8.3%，在80℃下沒有影響；而微囊制劑則非常穩(wěn)定，各溫度條件下含量幾乎沒有變化。吉他霉素和硫酸新霉素在各個溫度條件下都比較穩(wěn)定，在90℃時含量變化小于5%，但總體來看，微囊制劑和粉劑相比具有更好的穩(wěn)定性。

制粒過程中高溫和高濕條件影響比實驗室模擬條件對抗生素效價的影響可能更大，微囊制劑相對粉劑在實際生產(chǎn)中可能體現(xiàn)出更明顯的優(yōu)勢。

3混合能力

影響抗生素制劑混合能力的指標(biāo)主要包括容重、粒度、流動性、分散性等幾個方面。

3.1容重：

飼料中一些主要原料的容重為：玉米粉（2.5mm篩）650-700g/L，豆粕粉（2.5mm篩）700-720g/L，粗粉的小麥750-780g/L，4%預(yù)混料850-900g/L。如果抗生素與飼料原料粉末密度相近，則容易混合均勻，不容易產(chǎn)生分級。抗生素制劑的容重最好能控制在600-800g/L。

表3 不同劑型抗生素的容重

從表3可知，抗生素的原粉容重都很低，與主要的飼料原料粉差異很大。經(jīng)微囊顆粒化處理后，產(chǎn)品容重可以提升到700g/L左右，混合過程中不容易產(chǎn)生分級。而對于預(yù)混料和濃縮料來說，長途運輸中由于震動容易產(chǎn)生分級，這一點上來看顆粒劑比粉劑更有優(yōu)勢。

3.2粒度：

粒度一般以顆粒直徑表示，粒度差異過大也是引起分級的重要原因。生產(chǎn)中常用的直徑為2.5mm、3.0mm和4.5mm的篩，粉碎后物料的幾何平均粒度玉米為261μm、352μm和432μm，豆粕粒度為388μm、414μm和498μm，配合飼料的粒度為282μm、323μm和345μm（王衛(wèi)國，2000）?？股刂苿┑牧６葢?yīng)與飼料原料粒度基本一致，建議控制在250-550μm（30-60目）為宜。

表4 微囊抗生素制劑的粒徑分布情況

硫酸粘桿菌素、吉他霉素和硫酸新霉素原粉的粒徑都在180μm以下(80目以上)，由于粒徑的差異，容易在飼料混合過程中產(chǎn)生分級。而微囊制劑粒度主要在30-60目之間（85%以上），在飼料中容易均勻混合。

3.3流散性

流散性決定了抗生素能否在短時間內(nèi)均勻分布于飼料中，評價流散性的指標(biāo)是休止角。休止角是指粉體堆積層的自由斜面與水平面所形成的最大角。休止角越小，摩擦力越小，流散性越好。表5是不同劑型抗生素產(chǎn)品的休止角：

表5 不同機型抗生素的休止角

正常水份條件下，玉米的休止角為20°，粗玉米粉休止角為30°，細玉米粉為35°，小麥休止角為25°，小麥粗粉休止角為28°，小麥細粉休止角為40°，而魚粉、肉骨粉等的休止角可達60°以上（過世東）。通過微囊顆粒化處理后的的抗生素制劑休止角在30&ordm;左右，與粗玉米粉相當(dāng)，滿足快速混合均勻的要求。

3.4分散性

這里說的分散性是將抗生素按一定比例添加到飼料中后，單位質(zhì)量的飼料中抗生素的分布能力?？股氐姆植寄芰χ饕c單位質(zhì)量中的顆粒數(shù)目有關(guān)。數(shù)目越多，理論上說可以在每顆飼料中更均勻分布，但數(shù)量多又意味著顆粒變小，容重更輕，而后面兩個指標(biāo)也是影響混合能力的重要指標(biāo)。同時由于抗生素基本都有苦味，太多顆粒分布在飼料顆粒的表面會影響適口性。而顆粒數(shù)太少，又不容易在飼料顆粒中均勻分布。表6是幾個抗生素制劑的粒子數(shù)量：

表6 幾個抗生素制劑單位質(zhì)量的粒子含量

根據(jù)表6來計算，如果每噸飼料添加1000g 10%硫酸粘桿菌素或600g 22%硫酸新霉素或150g 50%吉他霉素，相當(dāng)于每100g飼料中含有硫酸粘桿菌素顆粒約1000顆，硫酸新霉素顆粒810顆，吉他霉素150顆。單位質(zhì)量的飼料中抗生素應(yīng)該分布多少顆為最佳沒有定論，但從生產(chǎn)實踐來看，每g抗生素制劑含10000個左右的粒子使用效果是非常好的。

4動物體內(nèi)的適用性

4.1崩解時間

顆?？股刂苿┻€有一個很重要的要求，就是進入腸道后能夠迅速崩解，將有效成分釋放出來。如果選擇了不合適的載體或者包衣材料，則可能導(dǎo)致抗生素經(jīng)過胃腸道后沒有全部釋放，直接隨糞便排出。

表7 幾個抗生素微囊制劑的崩解時間

4.2某些特定產(chǎn)品的胃腸道作用：

以吉他霉素為例，由于具有強苦味，對胃粘膜有刺激性，并且在強酸性環(huán)境下容易被破壞失活，因此吉他霉素制劑需通過包被或微囊化處理以量減少在胃中的溶出。另一方面，又要避免制劑在腸道中釋放不完全，不能發(fā)揮作用。表8是對市場上幾個吉他霉素顆粒制劑使用藥物溶出度測定儀測定的結(jié)果(馮靜波,2007)：

表8 幾種吉他霉素顆粒制劑的溶出度測定結(jié)果

從表8可知：在模擬胃液中，樣品1、2和4溶出在30%-40%，而樣品3溶出達76.9%，因此可以判定樣品3是未做腸溶包被的普通顆粒；在模擬腸液中，經(jīng)過8小時后，樣品4溶出只有41.2%，加上模擬胃液的溶出總共70.4%，剩余部分都將作為無效成分隨糞便排出，而樣品1號和2號在模擬胃液和腸液中溶出量共計100.5%和104.1%(有一定測定誤差)?？梢源_定：樣品1號和2號是相對較好的腸溶包被產(chǎn)品，樣品3號不是腸溶產(chǎn)品，而樣品4號包衣材料選擇不合適，不能在腸道中全部溶出。

5 小結(jié)

抗生素的制劑加工，不只是通過預(yù)混合降低含量的過程。最重要的是要慮從原粉到制劑成品再到動物腸道利用的過程中，如何通過制劑加工降低不利因素對產(chǎn)品的影響，最大限度地提高抗生素生物利用率?；蛘哒f，制劑加工是一個定位于動物腸道利用的加工過程，含量合格只是制劑加工的最基本要求。

參考文獻

1王衛(wèi)國.飼料粉碎粒度研究[J]. 糧食與飼料工業(yè). 2000. 8:22-23,36

2 過世東.水產(chǎn)飼料生產(chǎn)技術(shù)[M].北京:農(nóng)業(yè)出版社2003：226-245

3 馮靜波.吉他霉素腸溶顆粒劑的溶出度問題解析[J].中國牧業(yè)通訊.2007.24:91,93