王文杰 杭州伊杰斯生物科技有限公司

       目前細(xì)菌耐藥性問題已經(jīng)引起了社會(huì)各界的廣泛關(guān)注，特別是“超級(jí)細(xì)菌”的出現(xiàn)使得減少耐藥性問題變得勢(shì)在必行。下面就將細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制以及應(yīng)對(duì)措施作一些闡述。

1 細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生機(jī)制

      細(xì)菌可以通過改變自身的生物結(jié)構(gòu)和代謝方式來適應(yīng)抗生素的壓力。研究發(fā)現(xiàn)細(xì)菌主要通過產(chǎn)生各種使抗生素失活酶類，改變藥物作用靶位和細(xì)胞膜透性以及抗生素主動(dòng)外排泵這些方式來適應(yīng)內(nèi)環(huán)境。

      細(xì)菌會(huì)產(chǎn)生使抗生素失活的酶，如β-內(nèi)酰胺酶、頭孢菌素酶可以水解青霉素和頭孢類抗生素。

      細(xì)菌通過自身生物膜結(jié)構(gòu)來改變藥物作用靶位和細(xì)胞膜通透性，從而使得抗生素?zé)o法進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)并達(dá)到作用靶位而發(fā)揮抗菌效能。這類耐藥機(jī)制是非特異性的，主要見于革蘭氏陰性菌。

      細(xì)菌的另外一種導(dǎo)致細(xì)菌非特異性耐藥的機(jī)制是細(xì)菌主動(dòng)外排泵的存在，可以將進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)的藥物泵出膜外，從而逃避抗生素的作用。主動(dòng)外排系統(tǒng)由于能特異地將進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的多種抗菌藥物主動(dòng)泵出細(xì)胞外，導(dǎo)致細(xì)胞獲得耐藥性。

      以上只是一些常見病原菌的耐藥問題，這些耐藥現(xiàn)象并非孤立存在的，臨床上可能會(huì)遇到多種耐藥菌或多種耐藥機(jī)制并存的復(fù)雜感染問題。另外在臨床實(shí)踐中，隨著感染病原菌的變化和變遷，新的細(xì)菌耐藥問題也會(huì)不斷涌現(xiàn)。

2  耐藥基因的傳遞

     細(xì)菌在產(chǎn)生耐藥性后可以通過由染色體介導(dǎo)，通過自發(fā)突變，將耐藥基因垂直傳播給子代細(xì)菌，同時(shí)在機(jī)體免疫力低下和抗生素選擇壓力下，會(huì)導(dǎo)致耐藥菌的富集生長，引起耐藥菌感染。獲得性耐藥常通過接合性質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子、整合型噬菌體進(jìn)行水平傳播。近年來，有關(guān)細(xì)菌耐藥基因傳播機(jī)制的研究中，整合子系統(tǒng)越來越受到關(guān)注。

3 細(xì)菌耐藥的應(yīng)對(duì)措施

     當(dāng)前在畜牧養(yǎng)殖業(yè)引起細(xì)菌耐藥的主要原因是給藥濃度低，給藥時(shí)間短，藥物的針對(duì)性不強(qiáng)。細(xì)菌產(chǎn)生耐藥，必須滿足兩個(gè)條件：即耐藥突變菌株產(chǎn)生并獲得選擇性富集生長。細(xì)菌耐藥突變屬自發(fā)突變，頻率在106～108之間，如機(jī)體免疫力正常，很容易將其清除，只有在機(jī)體免疫力低下和抗生素選擇壓力，會(huì)容易導(dǎo)致耐藥突變菌的富集生長。

     目前我們的給藥方案多基于抗菌藥的MIC（最小抑菌濃度）值制定的，而體外MIC測(cè)定時(shí)，使用的菌量為104～105CFU，很難選擇到耐藥突變菌。但機(jī)體感染部位的菌量遠(yuǎn)大于這個(gè)數(shù)量級(jí)，造成相當(dāng)耐藥突變株被選擇出來，造成耐藥菌的富集生長。現(xiàn)在國際上引入了抗菌藥的防突變濃度（mutant prevention concentration，MPC）的概念：即能防止耐藥突變株被選擇性富集生長所需的最低抗菌藥物濃度（Drlica K. 2003）。MPC與MIC的比率稱為抗菌藥的選擇指數(shù)（selection index，SI），SI值越大，說明抗菌藥防突變能力越低，反之，MPC與MIC值越接近，即SI越小，抗菌藥的防突變能力越強(qiáng)。因此MPC值和MIC值一樣，是評(píng)價(jià)抗菌藥藥效學(xué)的一個(gè)很有價(jià)值的參數(shù)，并且可指導(dǎo)臨床合理用藥。MPC和MIC的具體關(guān)系如下圖所示：

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      根據(jù)MPC的理論，通過選擇更理想的藥物（SI值小）、調(diào)整劑量方案、聯(lián)合用藥等可以減少耐藥突變菌株的選擇性富集生長，降低耐藥率。在生產(chǎn)實(shí)踐中就體現(xiàn)在使用低劑量的抗生素會(huì)更快的造成細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，如抗生素作為保健藥在日常管理和飼料中添加，給疾病的防控埋下了隱患。

      在治療用藥上應(yīng)以細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏的結(jié)果為依據(jù)修改治療方案；根據(jù)抗生素藥理、藥代的特點(diǎn)以及目標(biāo)病原菌的不同，選用合適的抗生素，確定合理的給藥時(shí)間和給藥期間；使用抗生素治療細(xì)菌感染時(shí)，要防止細(xì)菌尚未完全清除的情況下過早的停用。相信在不久的將來國家會(huì)采取相關(guān)措施來規(guī)范抗生素的使用，從而為我國新型綠色養(yǎng)殖模式的開展奠定基礎(chǔ)。