什么是同源蛋白?

綠緣

有專家指出飼料中的同源蛋白可以導(dǎo)致仔豬的一系列問題,
那位大蝦可以給俺講講同源蛋白指的是什么東東啊?

ykou001

生物信息學(xué)的一個基本觀點是：分子的結(jié)構(gòu)決定分子的性質(zhì)和分子的功能。因此，生物大分子蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)決定蛋白質(zhì)的生物學(xué)功能。但是，蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)又是由什么決定的呢？當(dāng)一個蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)被破壞以后，或者蛋白質(zhì)解折疊后，可以恢復(fù)其自然的折疊結(jié)構(gòu)。大量的實驗結(jié)果證明：蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)由蛋白質(zhì)序列所決定。雖然影響蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)的另一個因素是蛋白質(zhì)分子所處的溶液環(huán)境，但是，決定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的信息則是被編碼于氨基酸序列之中。然而，這種編碼是否能被破譯呢？或者說是否能夠直接從氨基酸序列預(yù)測出蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)呢？

從數(shù)學(xué)上講，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的問題是尋找一種從蛋白質(zhì)的氨基酸線性序列到蛋白質(zhì)所有原子三維坐標(biāo)的映射。典型的蛋白質(zhì)含有幾百個氨基酸、上千個原子，而大蛋白質(zhì)（如載脂蛋白）的氨基酸個數(shù)超過4500。所有可能的序列到結(jié)構(gòu)的映射數(shù)隨蛋白質(zhì)氨基酸殘基個數(shù)呈指數(shù)增長，是天文數(shù)字。然而幸運的是，自然界實際存在的蛋白質(zhì)是有限的，并且存在著大量的同源序列，可能的結(jié)構(gòu)類型也不多，序列到結(jié)構(gòu)的關(guān)系有一定的規(guī)律可循。因此，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測是可能的。

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測主要有兩大類方法。一類是理論分析方法或從頭算方法（Ab initio），通過理論計算（如分子力學(xué)、分子動力學(xué)計算）進(jìn)行結(jié)構(gòu)預(yù)測。該類方法假設(shè)折疊后的蛋白質(zhì)取能量最低的構(gòu)象。從原則上來說，我們可以根據(jù)物理、化學(xué)原理，通過計算來進(jìn)行結(jié)構(gòu)預(yù)測。但是在實際中，這種方法往往不合適。主要有幾個原因，一是自然的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和未折疊的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，兩者之間的能量差非常?。?kcal/mol 數(shù)量級），二是蛋白質(zhì)可能的構(gòu)象空間龐大，針對蛋白質(zhì)折疊的計算量非常大。另外，計算模型中力場參數(shù)的不準(zhǔn)確性也是一個問題。

另一類蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的方法是統(tǒng)計方法，該類方法對已知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)進(jìn)行統(tǒng)計分析，建立序列到結(jié)構(gòu)的映射模型，進(jìn)而根據(jù)映射模型對未知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)直接從氨基酸序列預(yù)測結(jié)構(gòu)。映射模型可以是定性的，也可以是定量的。這是進(jìn)行蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測較為成功的一類方法。這一類方法包括經(jīng)驗性方法、結(jié)構(gòu)規(guī)律提取方法、同源模型化方法等。

所謂經(jīng)驗性方法就是根據(jù)一定序列形成一定結(jié)構(gòu)的傾向進(jìn)行結(jié)構(gòu)預(yù)測，例如，根據(jù)不同氨基酸形成特定二級結(jié)構(gòu)的傾向進(jìn)行結(jié)構(gòu)預(yù)測。通過對已知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)（如蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫PDB、蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫DSSP中的蛋白質(zhì)）進(jìn)行統(tǒng)計分析，可以發(fā)現(xiàn)各種氨基酸形成不同二級結(jié)構(gòu)的傾向，從而形成一系列關(guān)于二級結(jié)構(gòu)預(yù)測的規(guī)則。

與經(jīng)驗性方法相似的另一種辦法是結(jié)構(gòu)規(guī)律提取方法，這是更一般的方法。該方法從蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中提取關(guān)于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)形成的一般性規(guī)則，指導(dǎo)建立未知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)的模型。有許多提取結(jié)構(gòu)規(guī)律的方法，如通過視覺觀察的方法，基于統(tǒng)計分析和序列多重比對的方法，利用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)提取規(guī)律的方法。

同源模型化方法通過同源序列分析或者模式匹配預(yù)測蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)或者結(jié)構(gòu)單元（如鋅指結(jié)構(gòu)、螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋結(jié)構(gòu)、DNA結(jié)合區(qū)域等）。其原理基于下述事實：每一個自然蛋白質(zhì)具有一個特定的結(jié)構(gòu)，但許多不同的序列會采用同一個基本的折疊，也就是說，具有相似序列的蛋白質(zhì)傾向于折疊成相似的空間結(jié)構(gòu)。一對自然進(jìn)化的蛋白質(zhì)，如果它們的序列具有25~30%的等同部分或者更多，則可以假設(shè)這兩個蛋白質(zhì)折疊成相似的空間結(jié)構(gòu)。這樣，如果一個未知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)與一個已知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)具有足夠的序列相似性，那么可以根據(jù)相似性原理給未知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)構(gòu)造一個近似的三維模型。如果目標(biāo)蛋白質(zhì)序列的某一部分與已知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)的某一結(jié)構(gòu)域區(qū)域相似，則可以認(rèn)為目標(biāo)蛋白質(zhì)具有相同的結(jié)構(gòu)域或者功能區(qū)域。在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方面，預(yù)測結(jié)果最可靠的方法是同源模型化方法。

蛋白質(zhì)的同源性比較往往是借助于序列比對而進(jìn)行的，通過序列比對可以發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)之間進(jìn)化的關(guān)系。在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析方面，通過序列比對可以發(fā)現(xiàn)序列保守模式或突變模式，這些序列模式中包含著非常有用的三維結(jié)構(gòu)信息。利用同源模型化方法可以預(yù)測10~30%蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。然而，許多具有相似結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)是遠(yuǎn)程同源的，它們的等同序列不到25%。也就是說，具有相似空間結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)序列等同程度可能小于25%。這些蛋白質(zhì)的同源性不能被傳統(tǒng)的序列比對方法所識別。如果通過一個未知序列搜索一個蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)庫，并且搜索條件為序列等同程度小于25%的話，那么將會得到大量不相關(guān)的蛋白質(zhì)。因此，搜索遠(yuǎn)程同源蛋白質(zhì)就像在干草堆里尋找一根針。尋找遠(yuǎn)程同源蛋白質(zhì)是一項困難的任務(wù)，處理這項任務(wù)的技術(shù)稱為“線索（THREADING）技術(shù)”。對于一個未知結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，僅當(dāng)我們找不到等同序列大于25%的已知結(jié)構(gòu)的同源蛋白質(zhì)時，才通過線索技術(shù)尋找已知結(jié)構(gòu)的遠(yuǎn)程同源蛋白質(zhì)，進(jìn)而預(yù)測其結(jié)構(gòu)。找到一個遠(yuǎn)程同源蛋白質(zhì)后，就可以利用遠(yuǎn)程同源建模方法來建立蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)模型。

如果既沒有找到一般的同源蛋白質(zhì)，又沒有找到遠(yuǎn)程同源蛋白質(zhì)，那么如何進(jìn)行結(jié)構(gòu)預(yù)測呢？一種可行的辦法就是充分利用現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫中的信息，包括二級結(jié)構(gòu)和空間結(jié)構(gòu)的信息，首先從蛋白質(zhì)序列預(yù)測其二級結(jié)構(gòu)，然后再從二級結(jié)構(gòu)出發(fā)，預(yù)測蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)；或者采用從頭算方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)預(yù)測。

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