關(guān)于那西肽的一些知識(shí)

jinzhao84 · 發(fā)表于 2008-3-18 10:00:13

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那西肽在畜禽生產(chǎn)中的應(yīng)用

那西肽（Nosiheptide）是國(guó)外于80年代末期開(kāi)發(fā)成功的新型非吸收型的飼用抗生素。我國(guó)在八五期間對(duì)其進(jìn)行了研制開(kāi)發(fā)，于1998年批準(zhǔn)為國(guó)家三類新獸藥，目前被農(nóng)業(yè)部列為可在飼料中長(zhǎng)時(shí)間添加使用的飼料藥物添加劑（農(nóng)牧發(fā)[2001]20號(hào)）。
1961年法國(guó)科學(xué)家在Streptomyces actuosus 40037發(fā)酵液中發(fā)現(xiàn)了那西肽，后由羅納普朗克公司試生產(chǎn)并在比利時(shí)、法國(guó)、美國(guó)等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)進(jìn)行動(dòng)物喂養(yǎng)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其是一個(gè)效果極好的促生長(zhǎng)劑。但由于其產(chǎn)量低，成本太高而未能大規(guī)模推廣，后來(lái)日本三菱公司對(duì)那西肽產(chǎn)生菌進(jìn)行了大量的選育研究，并進(jìn)行了動(dòng)物喂養(yǎng)試驗(yàn)、安全性試驗(yàn)、急慢性毒性試驗(yàn)等，最后開(kāi)發(fā)成新產(chǎn)品，于1987年底被日本批準(zhǔn)為法定的飼料添加劑，其商品名為Primofax，1988年2月上市，當(dāng)年的銷售額為10億日元。目前，很多國(guó)家和地區(qū)都允許使用那西肽。
一、那西肽理化特性及作為飼料添加劑的特點(diǎn)
那西肽系含硫多肽類抗生素，分子量為1222，結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1。那西肽是黃綠色物質(zhì)，呈粉末狀或細(xì)針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)為310-320℃（伴隨分解）。那西肽可溶于氯仿、吡啶、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜，微溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯和苯，不溶于水和石油醚。

圖1　那西肽結(jié)構(gòu)式

那西肽作為飼料添加劑具有以下特點(diǎn)：
1.有明顯的促進(jìn)畜禽生長(zhǎng)及改善飼料利用率的效果。
2.用量低。雞為2.5~5.0ppm，豬為2.5~20ppm就可以促進(jìn)生長(zhǎng)。
3.動(dòng)物專用。
4.只有抑菌作用而無(wú)殺菌作用。
5.對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有效。
6.不產(chǎn)生由R—質(zhì)粒所引起的耐藥性。
7.不被消化道吸收，無(wú)殘留問(wèn)題。
8.對(duì)動(dòng)物特別對(duì)人是安全的。
9.對(duì)環(huán)境影響小，屬環(huán)保型飼料添加劑。
二、那西肽的作用機(jī)制
那西肽對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌均具有較高的活性，尤其是對(duì)葡萄球菌、枯草桿菌。對(duì)某些革蘭氏陰性菌如巴氏桿菌和萘瑟氏球菌也很有效（那西肽抗菌譜見(jiàn)表1）。那西肽的作用機(jī)制是阻礙細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成，在低濃度時(shí)呈抑菌作用，在高濃度時(shí)呈殺菌作用。由于那西肽阻抑了腸內(nèi)有害細(xì)菌的生長(zhǎng)，使腸道管壁吸收機(jī)能正常，因而促進(jìn)了動(dòng)物生長(zhǎng)，提高了飼料利用率。
三、那西肽在畜禽生產(chǎn)中的應(yīng)用
1. 對(duì)肉仔雞的應(yīng)用效果
那西肽可促進(jìn)肉仔雞增重，改善飼料報(bào)酬，提高雛雞成活率。河合宏（1988）報(bào)道，日本國(guó)內(nèi)3個(gè)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)連續(xù)8次，對(duì)4000只雞進(jìn)行8周試驗(yàn)，添加濃度分別為1.00，1.25，2.50，5.00，10.00及20.00mg/kg，結(jié)果顯示添加那西肽2.5-5.0mg/kg最為有效，對(duì)雞可增重4~5%，提高飼料轉(zhuǎn)化率2~3%。美國(guó)McGinnis（1978）在三個(gè)州總計(jì)11700只雛雞進(jìn)行了試驗(yàn)，其結(jié)果是添加那西肽0.354mg/kg以上無(wú)論是體重增加還是飼料效率提高方面都有效。
周佩等（1995）用那西肽進(jìn)行了雞的籠養(yǎng)喂養(yǎng)試驗(yàn)，試驗(yàn)組分別為那西肽1.5mg/kg，2.5mg/kg，5mg/kg和10mg/kg四個(gè)組，并設(shè)對(duì)照空白組和土霉素60mg/kg組。結(jié)果顯示，添加那西肽各組與空白組比較，增重分別提高9.2%（p<0.05），12.8%（p<0.01），12.6%（p<0.01），12.6%（p<0.01），飼料報(bào)酬分別提高1.7%，12.1%（p<0.01），15.3%（p<0.01），17.6%（p<0.01），全期成活率提高9.1%-14.9%（p<0.01）；與土霉素組比較，增重分別提高3.8% ，7.2%（p<0.05），7.0%（p<0.05），7.0%（p<0.05），飼料報(bào)酬分別提高2.3%，8.8%（p<0.05），11.9%（p<0.01），15.6%（p<0.01），全期成活率與土霉素組較接近。他們認(rèn)為那西肽添加2.5-5.0mg/kg為最佳。
薩仁娜等（1997）研究了那西肽對(duì)肉仔雞生產(chǎn)性能和維生素營(yíng)養(yǎng)的作用效果。試驗(yàn)分對(duì)照組和試驗(yàn)組，對(duì)照組喂基礎(chǔ)日糧，不加任何藥物添加劑，試驗(yàn)組在基礎(chǔ)日糧中添加3mg/kg那西肽。在22日齡（第四周齡）時(shí)，對(duì)照組和試驗(yàn)組分別隨機(jī)分為2組，其中一個(gè)對(duì)照組和一個(gè)試驗(yàn)組在基礎(chǔ)日糧中撤除維生素。結(jié)果在4、5兩周生產(chǎn)性能并無(wú)顯著影響，但至6、7周時(shí)差異就顯著了。有維生素組的日增重比無(wú)維生素組顯著提高，而撤除維生素但添加那西肽組使得體重、日增重均高于無(wú)那西肽組而與此同時(shí)維生素組較接近，表明那西肽具有緩解體重降低和緩解肉仔雞維生素缺乏癥的作用，而且臨床觀察雞只狀態(tài)良好，采食量較高，肉仔雞的腿病、腹水癥也較少。
薩仁娜等（2000）分別添加那西肽0mg/kg，4mg/kg，20mg/kg探討那西肽對(duì)肉仔雞的促生長(zhǎng)作用。結(jié)果表明，在肉仔雞生長(zhǎng)前期（0-21日齡）與空白對(duì)照組相比，不同劑量那西肽顯著提高日增重（p<0.05），改善飼料報(bào)酬（F/G）（p<0.05）。在22-42日齡階段，不同添加水平那西肽仍可提高日增重（p<0.05），低劑量那西肽組顯示出較好的節(jié)約飼料的作用（p<0.05）。在肉仔雞43-50日齡，試驗(yàn)分成兩部分，一部分為繼續(xù)添加那西肽，另一部分撤除那西肽，結(jié)果顯示，撤除那西肽后，對(duì)肉仔雞的生產(chǎn)性能無(wú)不良影響。
張日俊等（2000）研究了那西肽對(duì)肉仔雞免疫系統(tǒng)生長(zhǎng)發(fā)育及其免疫功能的作用效應(yīng)和對(duì)生產(chǎn)性能的影響。結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，在日糧中添加5mg/kg和15mg/kg那西肽的促生長(zhǎng)效率分別為8.25%和10.51%，飼料轉(zhuǎn)化效率分別為2.68%和4.46%，那西肽對(duì)肉仔雞的免疫器官（胸腺、脾臟和法氏囊）發(fā)育有明顯的抑制作用（以免疫指數(shù)表示）對(duì)T淋巴細(xì)胞的有絲分裂程度大于B細(xì)胞；在那西肽和RPMI1640混合培養(yǎng)介質(zhì)中，T細(xì)胞的增殖也受到顯著抑制，B細(xì)胞增殖的抑制相對(duì)較小，綜合考慮，在日糧中的最佳添加量為5mg/kg。高劑量那西肽會(huì)抑制肉仔雞的細(xì)胞免疫和體液免疫功能。
沈建忠等（2000）用即那西肽4%預(yù)混劑對(duì)肉仔雞進(jìn)行了飼養(yǎng)試驗(yàn)。試驗(yàn)分那西肽高、中、低三個(gè)劑量組（10mg/kg，5mg/kg，2.5mg/kg），桿菌肽鋅高、低兩個(gè)劑量（40mg/kg，20mg/kg）藥物對(duì)照組和一個(gè)空白對(duì)照組，主要進(jìn)行臨床觀察、稱重、飼料利用率和屠宰試驗(yàn)等指標(biāo)分析，結(jié)果表明，那西肽較桿菌肽鋅有明顯的促生長(zhǎng)效果，提高飼料報(bào)酬和雛雞成活率，且對(duì)屠宰指標(biāo)無(wú)明顯影響。
浙江大學(xué)飼料研究所的試驗(yàn)表明，肉雞飼料中添加1.25、2.5、5mg/kg的那西肽，平均日增重比空白對(duì)照組分別提高了2.04%，4.01%(P<0.05)，6.05%(P<0.05)，比 5mg/kg黃霉素組分別提高了2.08%，4.06%(P<0.05)和3.06%；1.25、2.5、5mg/kg的那西肽組料重比比空白對(duì)照組分別降低了7.73%(P<0.05)，7.22%(P<0.05)，10.82%(P<0.01)， 2.5、5mg/kg的那西肽組的料重比比 5mg/kg黃霉素組分別降低了3.35%和1.68%，顯示出較好的促進(jìn)增重、提高飼料轉(zhuǎn)化率效果（李紅軍等，2002）。

2. 對(duì)豬的應(yīng)用效果
那西肽能明顯促進(jìn)仔豬和生長(zhǎng)豬的增重，并能提高飼料轉(zhuǎn)化率，防止腹瀉，提高仔豬的存活率。據(jù)Cromwell（1984）試驗(yàn)報(bào)道，每噸飼料添加5-20g那西肽，可使生長(zhǎng)豬的日增重提高5.3%，料肉比提高13.1%。體重增加在6.8mg/kg時(shí)最有效，飼料利用率在5.5mg/kg時(shí)最好，且在冬天的環(huán)境條件下特別有效。
河合宏（1988）報(bào)道，日本國(guó)內(nèi)12個(gè)研究機(jī)關(guān)連續(xù)19次對(duì)總頭數(shù)530頭仔豬進(jìn)行了試驗(yàn)，那西肽的添加濃度為0，2.5，5.0，10，20以及50mg/kg的六個(gè)濃度，并和兩種已知的抗生素進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示，那西肽具有提高體重以及改善飼料效率的作用，與兩種已知抗生素的效果相同，添加量在2.5-20mg/kg范圍內(nèi)能提高增重5-20%，改善飼料效率5-15%，特別從離開(kāi)母乳后4周以內(nèi)有明顯的改善效果，并且具有抑制仔豬腸炎的作用。
肖希龍等（2000）進(jìn)行了那西肽4%預(yù)混劑對(duì)仔豬和生長(zhǎng)豬的飼養(yǎng)試驗(yàn)。試驗(yàn)設(shè)高、中、低三個(gè)劑量的那西肽組（20mg/kg，10mg/kg，5mg/kg）。高、低兩個(gè)劑量的桿菌肽鋅組（40mg/kg，20mg/kg）和一個(gè)空白對(duì)照組，在仔豬階段和生長(zhǎng)豬階段分別進(jìn)行臨床觀察、稱重，飼料轉(zhuǎn)化率、屠宰試驗(yàn)和經(jīng)濟(jì)效益分析。結(jié)果表明，那西肽能明顯促進(jìn)仔豬和生長(zhǎng)豬的生長(zhǎng)，提高飼料轉(zhuǎn)化率，且能防止仔豬腹瀉，提高仔豬存活率，對(duì)豬無(wú)任何可觀察到的毒副作用，其促生長(zhǎng)效果優(yōu)于桿菌肽鋅的效果。
沈建忠等（2003）在豬飼料中添加2.5、5.0、10.0mg/kg那西肽預(yù)混劑，結(jié)果顯示2.5mg/kg那西肽預(yù)混劑就有較好的促生長(zhǎng)效果，以10.0mg/kg效果最好。

3. 對(duì)肉鴨的應(yīng)用效果
佘泉忠等（2002）進(jìn)行了那西肽預(yù)混劑對(duì)肉鴨的飼養(yǎng)試驗(yàn)。在肉鴨飼料中分別添加0.5mg/kg那西肽、1mg/kg那西肽、2mg/kg那西肽、60mg/kg金霉素或20mg/kg硫酸抗敵素，結(jié)果顯示，增重以空白對(duì)照組最低，添加了抗生素的各組分別比對(duì)照組高4.88%、5.15%、5.67%、3.97%、1.93%，其中0.5mg/kg、1mg/kg和2mg/kg那西肽組的增重和料肉比顯著優(yōu)于黃霉素組和硫酸抗敵素組。
為確定那西肽在肉鴨飼料中的適宜添加量，佘泉忠等（2002）進(jìn)行了擴(kuò)大規(guī)模試驗(yàn)，結(jié)果進(jìn)一步表明，在肉鴨飼料中添加0.5mg/kg和1mg/kg的那西肽可顯著促進(jìn)肉鴨生產(chǎn)，提高飼料效率。

4. 對(duì)魚的應(yīng)用效果
戴賢君等（2003）研究了那西肽對(duì)鱸魚幼魚生長(zhǎng)性能的影響。添加1.25mg/kg水平的那西肽組同空白對(duì)照組相比日增重提高7.14%（P<0.05），同2.5mg/kg黃霉素組相比日增重提高4.65%（P<0.05）；添加1.25mg/kg水平那西肽試驗(yàn)組鱸魚餌料系數(shù)顯著低于兩對(duì)照組，而肥滿度同兩對(duì)照組差異不明顯；添加1.25mg/kg水平的那西肽同空白對(duì)照組相比，臟體比稍低于空白對(duì)照組（P>0.05）。試驗(yàn)結(jié)果表明，飼料中添加1.25mg/kg那西肽可以顯著促進(jìn)鱸魚的生長(zhǎng)。
四、那西肽的耐藥性
那西肽不易產(chǎn)生耐藥性，與其他抗生素也無(wú)交叉耐藥性。小林功等（1988）采用15天蛋雞用20mg/kg那西肽在一個(gè)月中連續(xù)給藥并觀察雞糞便中大腸桿菌的出現(xiàn)數(shù)，使用氨芐等各種抗菌藥物，觀察大腸桿菌數(shù)和大腸桿菌對(duì)這些抗生素耐藥性，均未見(jiàn)變化，這說(shuō)明那西肽對(duì)大腸桿菌的耐藥性沒(méi)有促進(jìn)作用。又在添加20mg/kg的那西肽飼料中人工感染沙門氏桿菌，經(jīng)觀察排泄出來(lái)的該菌耐藥性沒(méi)有改變。用對(duì)各種抗生素耐藥的金黃色葡萄球菌做那西肽的敏感性試驗(yàn)，采用分步加那西肽并增加那西肽的量使金黃色葡萄球菌對(duì)那西肽耐藥，然后測(cè)試對(duì)那西肽耐藥的金黃色葡萄球菌對(duì)其他抗生素的耐藥性，結(jié)果顯示沒(méi)有交叉影響，這說(shuō)明那西肽不會(huì)引起交叉耐藥。另外，以用葡萄球菌和鏈球菌對(duì)那西肽作恒量傳代試驗(yàn)，結(jié)果顯示這兩株菌對(duì)那西肽沒(méi)有產(chǎn)生耐藥性。
五、那西肽的殘留性
那西肽具有在動(dòng)物體內(nèi)不殘留的特點(diǎn)。小林功等（1988）報(bào)道，給雞添加那西肽0-250ppm，連續(xù)8周，給豬添加最大量（20ppm）的10倍以上，連續(xù)90天，在給藥中間以及停止給藥后的0~7天屠宰，檢測(cè)結(jié)果顯示，肝、肌肉、脾、心臟等的殘留量均小于0.025ppm（臨界值以下）。另外還用C14標(biāo)記的那西肽進(jìn)行了跟蹤給藥試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)大部分那西肽排入糞便之中，這說(shuō)明其在腸道中發(fā)揮了作用，但沒(méi)被分解及吸收，排泄于動(dòng)物糞便中，即在動(dòng)物的臟器和組織內(nèi)無(wú)殘留。周佩等（1995）對(duì)喂養(yǎng)那西肽2.5ppm，5ppm的肉雞在停藥16、48以及72小時(shí)后屠宰雞的肌肉、肝、脾、腎、心等臟器進(jìn)行了不同方法的檢測(cè)，結(jié)果顯示，那西肽的殘留均低于0.01ppm。
六、那西肽對(duì)環(huán)境的影響
被排出的那西肽在豬和雞的糞中的半衰期分別為一個(gè)月和20天，將這些糞作為配料施于植物方面，收獲以后沒(méi)有發(fā)現(xiàn)在植物體內(nèi)的殘留，對(duì)于高等植物除草劑活性以及殺蟲劑的活性都沒(méi)有抑制作用。對(duì)部分藻類及部分土壤細(xì)菌有抑制作用。對(duì)活性污泥微生物沒(méi)有阻礙活性，而且沒(méi)有副作用。因此那西肽對(duì)于環(huán)境的影響可以認(rèn)為是極小的。
七、那西肽的安全性
那西肽的毒性很小。小林功等（1988）曾采用大鼠做試驗(yàn)，那西肽口服最大劑量為13060mg/kg體重，皮下注射為4160mg/kg體重，給藥10天未見(jiàn)死亡，體重、進(jìn)食、飲水及腹腔本身也未見(jiàn)異常。另外，用那西肽含量是0，200，1000，6000ppm的飼料喂大鼠3 個(gè)月進(jìn)行一般臨床試驗(yàn)，血液檢查、生化學(xué)檢查均沒(méi)發(fā)現(xiàn)那西肽毒性。周佩等(1995)對(duì)那西肽進(jìn)行了毒性試驗(yàn)，結(jié)果顯示那西肽對(duì)小鼠一次進(jìn)口灌服，當(dāng)劑量達(dá)6000mg/kg體重，18000mg/kg體重時(shí)均無(wú)不良癥狀出現(xiàn)，也無(wú)死亡發(fā)生?？梢?jiàn)那西肽是一種毒性極低的物質(zhì)。
關(guān)于遺傳方面，小林功等（1988）對(duì)那西肽做了體外誘發(fā)基因損壞的試驗(yàn)，包括基因的重組、修復(fù)、回歸變異以及那西肽誘發(fā)變異等試驗(yàn)，結(jié)果顯示都是陰性的。另外，用小鼠做宿主進(jìn)行的Ames試驗(yàn)和微核試驗(yàn)都顯示那西肽不會(huì)引起基因損傷。
關(guān)于致畸性，用妊娠小鼠每天強(qiáng)制性給1000，2000以及5000毫克/kg體重那西肽，觀察有否致畸及其他異常癥狀，最后結(jié)論是那西肽的致畸性為陰性。
那西肽對(duì)家畜也是安全的。用肉雞在飼料中添加那西肽0-250ppm分五組，七周喂養(yǎng)；用剛斷奶小豬在飼料中添加那西肽0-500ppm，經(jīng)觀察，在增重、采食和一般健康狀況等方面均正常，進(jìn)行解剖，血檢等也未見(jiàn)異常現(xiàn)象。此外給雞那西肽50ppm，豬100ppm濃度時(shí)均未見(jiàn)繁殖性能和生產(chǎn)性能受到影響。
八、那西肽的應(yīng)用前景
由以上綜述可以看出，那西肽不但能促進(jìn)畜禽生長(zhǎng)，提高飼料效率，而且還具有不易產(chǎn)生耐藥性，無(wú)殘留，對(duì)環(huán)境影響小，對(duì)人畜安全的特點(diǎn)。這些都符合當(dāng)前人們對(duì)飼料添加劑的要求，故那西肽作為新型的飼料添加劑必將有廣闊的應(yīng)用前景。

表1 那西肽抗菌譜

　       供試菌                         最小抑菌濃度(μg/ml)
革蘭氏陽(yáng)性菌金黃色葡萄球菌 209 P株-ATCC 6538P       0.001
      金黃色葡萄球菌 133株       0.002
      金黃色葡萄球菌 B1株       0.003
      金黃色葡萄球菌 Hb株       0.003
      金黃色葡萄球菌 Launoy 1株       0.004
      金黃色葡萄球菌 Launoy 2株       0.002
      金黃色葡萄球菌 Beaujon 3株       0.003
      金黃色葡萄球菌 2,700R株       0.002
      金黃色葡萄球菌 1,142R株       0.0005
      金黃色葡萄球菌 3,486R株       0.001
      金黃色葡萄球菌                0.0005
      金黃色葡萄球菌                0.003
      金黃色葡萄球菌                0.001
      金黃色葡萄球菌                0.001
      金黃色葡萄球菌                0.001
      檸檬酸微球菌 ATCC 8411       0.004
      lysodeikticus微球菌 ATCC 4698       0.003
      四聯(lián)加夫基氏菌 (Fac. Phie)       0.004
      藤黃八疊球菌 ATCC 9341       0.001
      白色八疊球菌 (Fac. Phie)       0.002
      生孢梭菌                            0.003
      魏氏梭狀芽孢桿菌                0.003
      糞鏈球菌 ATCC 9790                         0.0007
      草綠色鏈球菌                0.006
      化膿性鏈球菌                0.0003
      肺炎雙球菌                            0.0001
      干酪乳桿菌 ATCC 7461       0.0007
      枯草芽孢桿菌 ATCC 6633       0.003
      金黃色枯草芽孢桿菌 (ZO 5 A株，F(xiàn)ac. Phie)       0.01
      金黃色枯草芽孢桿菌 (3R9675株，Merck-ATCC 9524)       0.01
      蠟樣芽孢桿菌 ATCC 6630       0.007
      蕈狀芽孢桿菌                0.004
      短芽孢桿菌 ATCC 8185       >125
      分枝桿菌 ATCC 607                            >125
革蘭氏陰性大腸埃希氏菌 ATCC 9637       >125
      志賀氏痢疾桿菌 L型                >125
      鼠傷寒沙門氏菌                >125
      甲型副傷寒沙門氏菌                >125
      肖氏沙門氏菌(乙型副傷寒沙門菌)       >125
      產(chǎn)氣氣桿菌 ATCC 8308       >125
      粘膜炎奈瑟菌屬 (Fac. Phie)       0.002
      肺炎克雷伯菌 ATCC 10,031       >125
      普通變形桿菌 (Fac Phie)       >125
      粘質(zhì)沙雷菌（A 476, lausanne)       >125
      銅綠假單胞菌(綠膿桿菌)       >125
      支氣管敗血性布魯氏菌                >125
      多殺巴斯德菌                0.0024
      脆弱擬桿菌                            40
      細(xì)梭狀桿菌                            150