什么是內(nèi)毒素?

hubangkun

內(nèi)毒素　endotoxin
　　革蘭氏陰性菌的菌體中存在的毒性物質(zhì)的總稱。是多種革蘭氏陰性菌的細(xì)胞壁成分，由菌體裂解后釋出的毒素，又稱之為“熱原”。單位Eu/ml。其化學(xué)成分有磷脂多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物，其毒性成分主要為類指質(zhì)A。內(nèi)毒素位于細(xì)胞壁的最外層、覆蓋于細(xì)胞壁的黏肽上。各種細(xì)菌的內(nèi)毒素的毒性作用較弱，大致相同，可引起發(fā)熱、微循環(huán)障礙、內(nèi)毒素休克及播散性血管內(nèi)凝血等。內(nèi)毒素耐熱而穩(wěn)定，抗原性弱?？纱碳C(jī)體產(chǎn)生抗體，但無中和作用，形成抗毒素，經(jīng)甲醛處理不能成為類毒素。
　　內(nèi)毒素是革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁中的一種成分，叫做脂多糖。脂多糖對(duì)宿主是有毒性的。內(nèi)毒素只有當(dāng)細(xì)菌死亡溶解或用人工方法破壞菌細(xì)胞后才釋放出來，所以叫做內(nèi)毒素。
　　內(nèi)毒素不是蛋白質(zhì)，因此非常耐熱。在100℃的高溫下加熱1小時(shí)也不會(huì)被破壞，只有在160℃的溫度下加熱2到4個(gè)小時(shí)，或用強(qiáng)堿、強(qiáng)酸或強(qiáng)氧化劑加溫煮沸30分鐘才能破壞它的生物活性。與外毒素不同之處在于：內(nèi)毒素不能被稀甲醛溶液脫去毒性成為類毒素；把內(nèi)毒素注射到機(jī)體內(nèi)雖可產(chǎn)生一定量的特異免疫產(chǎn)物（稱為抗體），但這種抗體抵消內(nèi)毒素毒性的作用微弱。
　　內(nèi)毒素脂多糖分子由菌體特異性多糖、非特異性核心多糖和脂質(zhì)A三部分構(gòu)成。脂質(zhì)A是內(nèi)毒素的主要毒性組分。不同革蘭氏陰性細(xì)菌的脂質(zhì)A結(jié)構(gòu)基本相似。因此，凡是由革蘭氏陰性菌引起的感染，雖菌種不一，其內(nèi)毒素導(dǎo)致的毒性效應(yīng)大致類同。這些毒性反應(yīng)主要有：
　　發(fā)熱反應(yīng)
　　人體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素極為敏感。極微量（1-5納克/公斤體重）內(nèi)毒素就能引起體溫上升，發(fā)熱反應(yīng)持續(xù)約4小時(shí)后逐漸消退。自然感染時(shí)，因革蘭氏陰性菌不斷生長(zhǎng)繁殖，同時(shí)伴有陸續(xù)死亡、釋出內(nèi)毒素，故發(fā)熱反應(yīng)將持續(xù)至體內(nèi)病原菌完全消滅為止。內(nèi)毒素引起發(fā)熱反應(yīng)的原因是內(nèi)毒素作用于體內(nèi)的巨噬細(xì)胞等，使之產(chǎn)生白細(xì)胞介素1、6和腫瘤壞死因子α等細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子作用于宿主下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，促使體溫升高發(fā)熱。
　　白細(xì)胞反應(yīng)
　　細(xì)菌內(nèi)毒素進(jìn)入宿主體內(nèi)以后，血流中占白細(xì)胞總數(shù)60-70%的中性粒細(xì)胞數(shù)量迅速減少，這是因?yàn)榧?xì)胞發(fā)生移動(dòng)并粘附到組織毛細(xì)血管上了。不過1-2小時(shí)后，由內(nèi)毒素誘生的中性細(xì)胞釋放因子刺激骨髓釋放其中的中性粒細(xì)胞進(jìn)入血流，使其數(shù)量顯著增加，有部分不成熟的中性粒細(xì)胞也被釋放出來。革蘭氏陰性菌的傷寒沙門菌是例外，其內(nèi)毒素使白細(xì)胞總數(shù)始終是減少狀態(tài)，目前還不清楚是什么原因。由于絕大多數(shù)被革蘭氏陰性菌感染的患者血流中白細(xì)胞總數(shù)都會(huì)增加，所以現(xiàn)在醫(yī)生在診斷前，為了初步區(qū)別是細(xì)菌性感染還是病毒性感染，常常要化驗(yàn)病人的血液，對(duì)白細(xì)胞進(jìn)行總數(shù)測(cè)定和分類計(jì)數(shù)。被病毒感染的病人，其白細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞百分比基本在正常值范圍內(nèi)。
　　內(nèi)毒素休克
　　當(dāng)病灶或血流中革蘭氏陰性病原菌大量死亡，釋放出來的大量?jī)?nèi)毒素進(jìn)入血液時(shí)，可發(fā)生內(nèi)毒素血癥。大量?jī)?nèi)毒素作用于機(jī)體的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血小板，以及補(bǔ)體系統(tǒng)和凝血系統(tǒng)等，便會(huì)產(chǎn)生白細(xì)胞介素1、6、8和腫瘤壞死因子α、組胺、5羥色胺、前列腺素、激肽等生物活性物質(zhì)。這些物質(zhì)作用于小血管造成功能紊亂而導(dǎo)致微循環(huán)障礙，臨床表現(xiàn)為微循環(huán)衰竭、低血壓、缺氧、酸中毒等，于是導(dǎo)致病人休克，這種病理反應(yīng)叫做內(nèi)毒素休克。
　　關(guān)于內(nèi)毒素休克，過去曾有過慘痛的教訓(xùn)。20世紀(jì)40年代青毒素剛問世的時(shí)候，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)青霉素對(duì)腦膜炎奈瑟菌引起的流行性腦膜炎療效非常顯著。因此，凡發(fā)現(xiàn)這類病人，一律優(yōu)選青霉素進(jìn)行治療；且按照一般規(guī)律，用藥劑量隨病情嚴(yán)重程度而遞增。結(jié)果發(fā)生了意外，用大劑量青霉素治療重癥腦膜炎患者時(shí)，不少發(fā)生了內(nèi)毒素休克而死亡。后來經(jīng)過研究分析，發(fā)現(xiàn)了其中的原委。病情嚴(yán)重的患者，體內(nèi)存在的病原菌數(shù)量多，醫(yī)生采用大劑量“轟炸”，意欲“一舉殲敵”?？焖佟氐讱绮≡w，這種戰(zhàn)略無可非議，但有些醫(yī)生忽略了另一方面，即流行性腦膜炎的病原菌是屬革蘭氏陰性菌的腦膜炎奈瑟菌，其致病物質(zhì)是內(nèi)毒素，而內(nèi)毒素是要在病菌死亡后再放出的。如今用大劑量青霉素一下子將全部病菌殺死，也就是使大量?jī)?nèi)毒素一次放出，促成了內(nèi)毒素休克，加速了患者的死亡。隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，現(xiàn)在醫(yī)生遇到這類病人，一方面仍然要用大劑量的有效抗菌藥物去對(duì)付，同時(shí)要加用激素類藥物，以保護(hù)對(duì)內(nèi)毒素敏感的細(xì)胞不對(duì)內(nèi)毒素誘生的細(xì)胞因子發(fā)生反應(yīng)，從而度過“休克”難關(guān)。猶如外科手術(shù)時(shí)，采用麻醉藥使病人喪失痛覺一樣。
　　病原微生物又可稱為病原菌，是指能入侵宿主引起感染的微生物，有細(xì)菌、真菌、病毒等。
　　病原菌為什么會(huì)使人生病呢？是因?yàn)樗鼈兡墚a(chǎn)生致病物質(zhì)，造成宿主感染。如果不產(chǎn)生致病物質(zhì)，就是非病原菌。至于正常菌群，當(dāng)與宿主處于生態(tài)平衡狀態(tài)，它們并不引起機(jī)體的感染，故屬于非病原菌范疇。但是，在特定條件下，因?yàn)榫菏д{(diào)、宿主免疫功能低下或菌群寄居部位改變?cè)斐闪松鷳B(tài)失調(diào)狀態(tài)，正常菌群也能引起感染，這樣它們又應(yīng)看成病原菌。為此，將這些正常菌群稱為條件性病原菌或機(jī)會(huì)性病原菌，意思是在特殊條件下或遇到合適機(jī)會(huì)時(shí)，它們也可以具有病原菌的特性，造成人類感染性疾病。
　　霍亂弧菌、痢疾桿菌和大腸桿菌能產(chǎn)生分泌到它們細(xì)胞外面的腸毒素引起患者腹瀉；鼠疫桿菌分泌的鼠疫毒素作用于全身血管及淋巴使其出血和壞死；還有些細(xì)菌產(chǎn)生不分泌到菌體細(xì)胞外的毒素，例如沙門氏菌。當(dāng)我們不小心弄破了手足而傷口比較深時(shí)，或者被銹鐵釘扎到肉中，必須到醫(yī)院去注射預(yù)防針，預(yù)防由梭狀芽孢桿菌引起的破傷風(fēng)。梭狀芽孢桿菌也來自土壤，是一種不喜歡氧氣的厭氧菌。它在氧氣較少的深部傷口中繁殖，并產(chǎn)生一種能致人于死地的毒素。還有一種梭狀芽孢桿菌，它們會(huì)產(chǎn)生一種已知對(duì)人類最厲害的毒素（0.1微克就足以致人死命），它并不在宿主體內(nèi)繁殖，而是在罐頭里腌制的魚和肉類中繁殖并產(chǎn)生毒素。不過現(xiàn)代先進(jìn)有效的食品保藏方法使肉毒中毒癥變得很少見了。
　　病原菌的致病物質(zhì)可分為毒素和侵襲力兩大類。毒素對(duì)宿主有毒，能直接破壞機(jī)體的結(jié)構(gòu)和功能。侵襲力本身無毒性，但能突破宿主機(jī)體的生理防御屏障，并可在機(jī)體內(nèi)生存下來（醫(yī)學(xué)上稱為定殖）、繁殖和擴(kuò)散。如果把毒素當(dāng)作“元兇”，那侵襲力就是“幫兇”。
　　根據(jù)性質(zhì)、作用和產(chǎn)生菌的不同，病原菌的毒素分為外毒素和內(nèi)毒素兩種。下面的表格列出了細(xì)菌外毒素和內(nèi)毒素的主要區(qū)別。
　　細(xì)菌外毒素與內(nèi)毒素的區(qū)別
　　區(qū)別要點(diǎn) 外毒素/內(nèi)毒素
　　產(chǎn)生菌 多數(shù)革蘭氏陽性菌，少數(shù)革蘭氏陰性菌/全部為革蘭氏陰性菌
　　存在部位 多數(shù)活菌分泌出，少數(shù)菌裂解后釋出/細(xì)胞壁組分，菌裂解后釋出
　　化學(xué)成份 蛋白質(zhì)/脂多糖
　　穩(wěn)定性 60℃半小時(shí)被壞/160℃2-4小時(shí)被破壞
　　毒性作用強(qiáng)，對(duì)組織細(xì)胞有選擇性毒害效應(yīng)，引起特殊臨床表現(xiàn)/較弱，各菌的毒性效應(yīng)相似，引起發(fā)熱、白細(xì)胞增多、微循環(huán)障礙、休克等
　　免疫原性 強(qiáng)，刺激宿主產(chǎn)生抗毒素，甲醛液處理后脫毒成類毒素/弱，甲醛液處理不形成類毒素
　　內(nèi)毒素的檢測(cè)
　　由于內(nèi)毒素是細(xì)菌死亡裂解或自溶引起的，因此環(huán)境中大量存在內(nèi)毒素。當(dāng)內(nèi)毒素通過機(jī)體消化道等方式時(shí)并無危害，少量通過注射等方式進(jìn)入血液后被肝臟枯否細(xì)胞滅活，不造成機(jī)體損害。內(nèi)毒素大量進(jìn)入血液就會(huì)引起發(fā)熱反應(yīng)—“熱原反應(yīng)”。內(nèi)毒素大量進(jìn)入、集聚于血液中，超過機(jī)體各自衛(wèi)系統(tǒng)的清除能力，則可導(dǎo)致不同程度的內(nèi)毒素血癥。對(duì)于易于引入內(nèi)毒素的藥品醫(yī)療器械等必須通過內(nèi)毒素檢測(cè)。內(nèi)毒素的檢測(cè)常用家兔熱原法和鱟試驗(yàn)法。中國(guó)藥典收錄的細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法包括2種方法：凝膠法和光度法，使用鱟試劑來定性或定量檢測(cè)內(nèi)毒素。