膽汁酸

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　　膽汁酸是膽汁的重要成分,在脂肪代謝中起著重要作用。

　　膽汁酸主要存在于腸肝循環(huán)系統(tǒng)并通過再循環(huán)起一定的保護(hù)作用。只有一少部分膽汁酸進(jìn)入外圍循環(huán)。促進(jìn)膽汁酸腸肝循環(huán)的動力是肝細(xì)胞的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)---吸收膽汁酸并將其分泌入膽汁、縮膽囊素誘導(dǎo)的膽囊收縮、小腸的推進(jìn)蠕動，回腸黏膜的主動運輸及血液向門靜脈的流入。

　　二、肝膽汁酸的分泌與膽汁形成

　　新合成及再循環(huán)的膽汁酸被分泌至膽管以防止肝內(nèi)高濃度梯度的膽汁郁積。膽汁酸的主動運輸是調(diào)節(jié)膽汁酸形成及流動的一個重要因素。膽汁酸的分泌也高度影響著膽固醇、磷脂、膽紅素分泌入膽汁。膽汁酸主動運輸所產(chǎn)生的滲透壓導(dǎo)致水和電解質(zhì)分泌入膽管增加，從而使膽汁流過膽管的量增加。

　　三、膽汁酸在膽囊中的生理作用

　　膽汁酸在膽囊中儲存濃縮5－10倍。進(jìn)餐后，膽囊在胰酶分泌素作用下發(fā)生收縮。在收縮過程中，膽囊的作用像馬達(dá)，驅(qū)動腸肝循環(huán)。通常情況下，在進(jìn)餐消化后30分鐘內(nèi)，十二指腸中的膽汁酸濃度急劇升高。

　　四、腸道內(nèi)膽汁酸的生理作用

　　在腸道中，各種形式的膽汁酸充分發(fā)揮各自的生理功能，并在次決定了自身的命運。腸道上段膽汁酸與脂類的消化吸收有關(guān)。腸道下段(即回腸及近側(cè)結(jié)腸)膽汁酸自身發(fā)生變化：在腸內(nèi)細(xì)菌作用下發(fā)生轉(zhuǎn)化，并在腸黏膜中大部分以原來的或轉(zhuǎn)化的形式按主動運輸或被動運輸機理被重新吸收。只有一小部分隨食物殘渣排出體外。

　　膽汁酸通過腸道時的吸收和排出與兩個特性有關(guān)：溶解性和極性。在末端回腸PH條件下，六種主要膽汁酸鹽都是可溶的，因此均為游離態(tài)酸。當(dāng)與吸收表面接觸時，這些復(fù)合物全部被吸收。但是，石膽酸及其復(fù)合物可溶性差，極不容易被吸收。極性主要由兩個因素決定，一個是核的羥基數(shù)目，另一個是酸根的離子化程度。?；撬峤Y(jié)合物的離子化程度較高，甘氨酸結(jié)合物離子化程度中等，而自由酸較低。膽汁酸鹽極性越差，越容易與未吸收的纖維素或細(xì)菌結(jié)合，也越容易通過被動擴散被吸收。

　　膽汁酸在腸中通過兩種機理被肌體重新吸收：

　　1、主動運輸：主要發(fā)生在回腸遠(yuǎn)端。在回腸遠(yuǎn)端，所有類型的膽汁酸都通過這一機理進(jìn)行運輸，但速率不同，主要取決于羥基的數(shù)目，以及膽汁酸分子是結(jié)合態(tài)還是自由態(tài)。

　　2、被動運輸：主要發(fā)生在小腸和結(jié)腸。這種被動的、選擇性的重吸收速率取決于膽汁酸的離子化程度及極性。未結(jié)合的膽汁酸和二羥基膽汁酸的甘氨酸結(jié)合物(以非離子化的形式存在)，也過簡單擴散的方式被重吸收。這種通過小腸膜的非離子化擴散可在小腸的任何部位及結(jié)腸發(fā)生。

　　五、膽汁酸的門靜脈運輸及肝吸收

　　腸道中吸收的膽汁酸通過門靜脈血運回到肝臟中。在肝臟中，大部分膽汁酸被吸收。門靜脈血通過肝臟時，大約80％～90％的膽汁酸可被一次性吸收。肝臟對膽汁酸的這種高效清除作用使膽汁酸的濃度得以維持在較低水平。門靜脈血中的膽汁酸濃度升高時，膽汁酸向體循環(huán)的排出量增加。進(jìn)餐消化后1～2小時內(nèi)的血清膽汁酸水平比空腹時大約高出兩倍左右。

　　六、膽汁酸在腸肝循環(huán)中的定量特征

　　健康成人膽汁酸儲存量大約為3～4克。膽汁酸貯存庫每天大約循環(huán)8～12次，主要發(fā)生在進(jìn)餐后。人體每天膽汁酸合成量大約為0.4～0.6克，用于補償膽汁酸隨糞便排出而造成的損失。這個合成過程由處于初級膽汁酸合成途徑第一步驟的7a－羥化酶反應(yīng)的負(fù)反饋作用機制進(jìn)行調(diào)控，還有可能通過膽固醇合成的速率進(jìn)行調(diào)節(jié)。

　　腸肝循環(huán)的中斷通?；匾鹉懼岷铣擅黠@增加，盡管肝臟對膽汁酸損失的補償能力非常有限。

　　七、膽汁酸的生理功能

　　膽汁酸的生理功能可概括如下： 對膽汁分泌的影響； 對脂類吸收的作用； 對結(jié)腸功能的影響

　　八、膽汁酸對膽汁分泌的影響

　　膽顥酸向膽汁的主動運輸可促進(jìn)水分和溶質(zhì)的排出。膽固醇和卵磷脂的分泌在汁大程度上依賴于膽簋酸的分泌。膽汁酸和卵磷脂對維持膽汁中的膽固醇水平具有重要作用。

　　腸肝循環(huán)的中斷可能會引起膽汁中膽汁酸/膽固醇及卵磷脂/膽固醇比率的下降。這時的膽汁呈膽固醇過飽和狀態(tài)。膽固醇溶解度及膽固醇膽石的形成與循環(huán)膽汁酸庫的大小密切相關(guān)。

　　九、膽汁酸對脂類吸收及代謝的作用

　　膽汁酸有助于脂肪的乳化，增強胰腺的脂解作用，并通過形成混合膠粒提高脂類的溶解度，促進(jìn)腸道對脂類物質(zhì)的吸收。膽汁酸對脂肪吸收的重要作用由脂肪痢以及引起腸道膽汁鹽濃度降低的癥狀如膽汁陰塞、肝硬化以及服用膽汁酸結(jié)合藥物等得以證實。

　　膽汁酸與膽固醇之間的密切關(guān)系總結(jié)如下：

　　1．膽汁酸為膽固醇代謝提供了一條重要的排泄途徑。三分之一的膽固醇的分解代謝是通過膽汁酸合成實現(xiàn)的。

　　2．吸收的膽汁酸對膽汁酸自身合成起負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，因而也對膽固醇的分解起負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。

　　3．膽汁酸可促進(jìn)膽汁中膽固醇的分泌，對保持膽固醇的溶解性具有重要作用。

　　4．膽汁酸可為腸道膽固醇的吸收所必須。

　　5．肝臟中膽固醇合成的調(diào)節(jié)與膽汁酸的腸肝循環(huán)密切相關(guān)。

　　6．膽汁酸可調(diào)節(jié)腸道膽固醇的合成。

　　膽汁酸的功能

　　1． 促進(jìn)脂類的消化吸收

　　膽汁酸分子內(nèi)既含親水性的羥基和羧基，又含疏水性的甲基及烴核。同時羥基、羧基的空間配位又全屬α型，故膽汁酸的主要構(gòu)型具有親水和疏水兩個側(cè)面，使分子具有界面活性分子的特征，能降低油和水兩相之間的表面張力，促進(jìn)脂類乳化。

　　2．抑制膽固醇在膽汁中析出沉淀（結(jié)石）

　　此外，膽汁酸還具有防止膽石生成作用。膽固醇難溶于水，隨膽汁排入膽囊貯存時，膽汁在膽囊中被濃縮，膽固醇易沉淀，但因膽汁中含膽汁酸鹽與卵磷脂，可使膽固醇分散形成可溶性微團(tuán)而不易沉淀形成結(jié)石。

　　膽汁酸測定對于診斷下列疾病具有重要臨床意義

　　1．肝膽疾病

　　2．胃腸疾病

　　3．引起膽汁酸代謝發(fā)生改變的其它疾病

　　在研究各種疾病對膽汁酸代謝的干擾作用時，經(jīng)常對生物標(biāo)本進(jìn)行嚴(yán)格的分級分離，并運用層析技術(shù)對各個膽汁酸組分進(jìn)行詳盡的研究。但是，在臨床實踐中，大多數(shù)情況下，如對肝病的篩選，只需對總膽汁酸水平進(jìn)行簡單的酶學(xué)測定。本章將集中計論血清總膽汁酸對肝系統(tǒng)疾病的影響，并對臨床觀察到的大便、膽汁、腸道抽取物等標(biāo)本中的總膽汁酸病理水平進(jìn)行簡單的討論。

　　一、肝膽疾病中的血清膽汁酸

　　1．急性肝炎

　　發(fā)生急性肝炎時，血清膽汁酸濃度急劇升高。通常情況下，發(fā)病初期迅速升高并達(dá)到峰值的膽汁酸幾科與ASAT同時恢復(fù)于正常水平。但與其他臨床檢驗指標(biāo)相比，膽汁酸水平恢復(fù)至正常進(jìn)程比較緩慢，呈漸進(jìn)狀態(tài)。

　　幾項研究已經(jīng)證實，血清總膽汁酸對于跟蹤檢測病毒肝炎病情汁有價值。在急性病毒性肝炎康復(fù)期，餐后血清總膽汁酸水平是一個最靈敏的檢測指標(biāo)。如果餐后血清總膽汁酸濃度持續(xù)升高，說明病毒性肝炎正在向慢性肝炎轉(zhuǎn)化。對處于急性肝炎康復(fù)期的患者，血清膽汁酸水平長期升高，則表明患者有可能發(fā)生了嚴(yán)重的肝損傷，需要對患者進(jìn)行仔細(xì)的跟蹤監(jiān)視，并可能需要做肝臟活檢。

　　2．慢性肝炎

　　由于常規(guī)肝臟檢查對慢性肝炎論斷的相對不敏感性，要評價慢性肝臟疾病(慢性持續(xù)肝炎、慢性活動性肝炎、肝硬化)嚴(yán)重程度，就必須進(jìn)行組織學(xué)檢測分析。但是，近幾十年來的臨床研究結(jié)果表明，血清膽汁本能水平可作為檢測慢性肝炎中肝損傷的一個敏感指標(biāo)。研究證實血清總膽汁酸濃度數(shù)值可以用來區(qū)分活動性與非活動性肝炎。血清膽汁酸測定還有助于對慢性肝炎的治療監(jiān)控，并可以替代需要反復(fù)肝臟活檢實驗。

　　3．肝硬化

　　肝硬化患者由于膽汁酸貯存量減少，血清膽汁酸濃度升高，尿中硫酸化膽汁酸的排出量出隨之升高。嚴(yán)重肝硬化患者，由于功能性肝細(xì)胞數(shù)量減少，使膽汁酸合成能力受到抑制。但是，中等程度肝硬化患者膽汁酸貯存量的減少，則可能是由于膽汁酸合成調(diào)控發(fā)生缺陷引起的。肝硬化時，盡管膽汁酸合成總量有所下降，但是血清膽汁酸水平仍然升高，這可能與肝細(xì)胞受損、肝實質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少以及門靜脈系統(tǒng)分流等因素有關(guān)。

　　肝硬化各個不同時期血清膽汁酸濃度均有所升高，但以肝硬化后期最為明顯。

　　有些肝硬化病人，盡管膽紅素、轉(zhuǎn)氨酸、堿性磷酸酶水平保持正常，但血清膽汁酸水平明顯升高。

　　當(dāng)肝硬化活動性減至最低，且其他常規(guī)肝功能恢復(fù)正常時，血清膽汁酸濃度常常仍然保持升高狀態(tài)，因而可將血清膽汁酸水平用于低活性期肝硬化患者的臨床檢測。

　　4．酒精性肝臟疾病

　　通常情況下，酒精性肝臟疾病患者的血清膽汁酸濃度明顯升高。與形態(tài)學(xué)損傷較輕的中度酒精性肝臟疾病患者相比，發(fā)生嚴(yán)重肝臟損傷的患者，如酒精性肝炎患者、血清膽汁酸濃度升高更為明顯。

　　最新的研究結(jié)果表明，與其他常規(guī)肝功能檢測方法如酶檢測、并乳糖減少試驗、BSP檢測法相比，血清膽糖酸測定所得到的關(guān)于酒精性肝臟疾病患者肝損傷程度方面的信息更為靈敏和可靠。血清膽汁酸與β-已糖胺酶組合測定，現(xiàn)以被建議作為有價值的評價酒精性肝疾病的檢測方法。

　　5．膽汁郁積

　　已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，血清膽汁酸的定量測定可作為檢測膽汁郁積的一種靈敏、特異的方法。在發(fā)生肝外膽汁陰塞時，血清膽汁酸濃度顯著升高。大多數(shù)肝內(nèi)膽汁郁積患者，如急性肝炎、初級膽汁肝硬化、嬰兒膽汁郁積、妊娠性膽汁郁積、肝癌、良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁郁積患者，血清膽汁酸濃度均明顯升高。

　　發(fā)生膽汁阻塞時，膽汁分泌下降，并迅速改變膽汁酸貯存量的分布，使得血清和尿液中的膽汁酸濃度顯著升高。

　　現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)膽汁郁積患者血清中的堿性磷酸酶、5i-核苷酸酶和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶的活性也明顯升高。膽汁阻塞時上述酶活性升高的機理目前尚不清楚。最可能的機理是:膽汁郁積發(fā)生時，肝臟中的這類膜結(jié)合酶產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，隨后在膽汁酸的作用下濾過微管膜。

　　血清膽汁酸水平在發(fā)生膽汁阻塞后迅速達(dá)到峰值，并在此后長期的阻塞過程中基本保持不變。與此相反，膽紅素水平則在膽汁阻塞過程中緩慢升高。血清堿性磷酸酶活性升高則呈不規(guī)則性，個體間差異性較大。

　　通過引流法解除肝外膽汁酸阻塞后，血清膽汁酸水平迅速降低。而血清膽紅素、堿性磷酸酶和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶等的活性則在外部引流過程中慢慢恢復(fù)至正常。

　　但是，血清總膽汁酸測定似乎在監(jiān)別診斷肝內(nèi)膽汁郁積和肝外膽汁郁積方面作用不大。

　　6．初期膽汁肝硬化

　　初期膽汁肝硬化是一種膽汁郁積性疾病，這時的肝實質(zhì)損傷可能是最小的，常規(guī)肝功能檢測僅能發(fā)現(xiàn)輕微的改變。對于大多數(shù)初期膽汁酸肝硬化患者來說，血清膽汁酸水平明顯升高，因此可將其用作評價此癥的一項有價值的診斷指標(biāo)。初期膽汁酸肝硬化早期階段，盡管空腹血清膽汁酸可能仍保持在正常范圍內(nèi)，但餐后膽汁酸水平卻異常升高，說明膽汁肝硬化確已發(fā)生。

　　7．妊娠性膽汁郁積

　　無并發(fā)癥妊娠時，血清總膽汁酸水平始終維持在正常范圍內(nèi)，盡管隨著孕期的推移，經(jīng)常會發(fā)生CDCA水平升高的現(xiàn)象。

　　但發(fā)生妊娠性膽汁郁積時，血清膽汁酸水平明顯升高。因此，膽汁酸的測定有助于鑒別診斷膽汁郁積性瘙癢和非膽汁郁積性瘙癢。

　　其他一些檢測指標(biāo)，如γ-GT、膽經(jīng)素、堿性磷酸酶等，在正常妊娠過程中經(jīng)常呈波動狀態(tài)，因此在這些情況下，血清膽汁酸具有重要的診斷價值。

　　8．兒科肝臟疾病

　　由于未成熟膽汁酸的代謝，新生兒血清膽汁酸水平明顯高于成人。發(fā)生新生兒肝炎及各種兒科膽汁郁積癥時，患者空腹膽汁酸水平均急劇升高。但是，測定血清總膽汁酸似科并不足以鑒別診斷各種新生兒肝膽疾病。各個膽汁酸組分的測定，則不僅可為新生兒肝炎及其它各種不同類型的兒科膽汁郁積癥提供病因?qū)W指征，而且政治家 助于對此類病癥病情進(jìn)展、病理活性、治療反應(yīng)跟蹤監(jiān)測。

　　9．中毒性肝臟疾病

　　現(xiàn)已證實，經(jīng)常接觸肝細(xì)胞毒性物質(zhì)可造成急性或慢性肝損傷。某些工業(yè)用有機溶劑，如四氯化碳、四氯乙烷等對肝細(xì)胞均有嚴(yán)重的損害作用。

　　由于環(huán)境中潛在的肝細(xì)胞毒性物質(zhì)種類正在不斷增加，因此，臨床檢驗界迫切需要靈敏的篩選方法，對職業(yè)性和非職業(yè)性臟臟疾病進(jìn)行早期檢測。

　　大多數(shù)常規(guī)肝功能檢測指標(biāo)，如轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶等，對中毒性肝臟疾病早期診斷極不敏感。但是，血清膽汁酸的測定對于肝細(xì)胞毒性物質(zhì)引起的輕度肝臟疾病的檢測篩選頗有價值。

　　最近的一項研究表明，在受檢的23名職業(yè)性接觸聚笨乙烯的工人中，11名工人的血清膽汁酸水平明顯升高，僅3名工人的肝臟酶指標(biāo)升高比較明顯。對接觸氯乙烯的職業(yè)工人的檢測結(jié)果出表明，空腹血清膽汁酸水平可作為早期肝損傷的一項敏感的檢測指標(biāo)。

　　血清膽汁酸的測定，對于檢測肝細(xì)胞毒性藥物急性中毒患者的肝損傷，以及跟蹤檢測此類患者的肝功能均具有重要價值。在檢測肝細(xì)胞毒性藥物的治療劑量效應(yīng)方面，血清總膽汁酸水平也是一項重要的檢測指標(biāo)。

　　二、膽汁酸在胃腸疾病診斷中的作用

　　1．胃潰瘍

　　現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，膽汁酸由十二指腸回流至胃，在胃貴瘍發(fā)病機理中具重要作用。已經(jīng)證實，膽汁酸可引起胃黏膜損傷，而膽汁酸回流則促使胃發(fā)生癌變作用。

　　正常情況下，胃液中不含膽汁酸，胃酸也不會使膽汁酸發(fā)生改變。因此，胃抽取物中總膽汁酸水平的測定可作為診斷十二指腸-胃膽汁回流的一項頗有價值的診斷指標(biāo)，并可在胃外科手術(shù)患者的臨床檢測過程中提供重要信息。

　　2．小腸污濁綜合癥

　　小腸污濁綜合癥的主要特征是小腸細(xì)菌過度繁殖引起的腹瀉、脂肪痢、維生素B12吸收障礙。

　　小腸細(xì)菌過度繁殖者，膽汁酸代謝發(fā)生顯著變化。膽汁酸的降解率明顯升高，導(dǎo)致小腸抽取物及血清中的非結(jié)合膽汁酸水平急劇升高。

　　3．小腸炎疾病(節(jié)段性回腸炎)

　　節(jié)段性回腸炎患者未斷回腸炎癥損傷，膽汁酸代謝隨之發(fā)生改變。節(jié)段性回腸炎導(dǎo)致回腸黏膜功能喪失，引起膽汁酸吸收障礙及腹瀉，結(jié)果使患者大便膽汁酸排出量升高，體內(nèi)膽汁酸總貯存量減少。

　　通過測定血清膽汁酸濃度對進(jìn)餐刺激的反應(yīng)，人們對節(jié)段性回腸炎患者的回腸功能進(jìn)行了研究。結(jié)果表明，餐后血甭膽汁酸水平可作為診斷節(jié)段性回腸炎的一項重要指標(biāo)。

　　節(jié)段性回腸炎患者空腹膽汁酸水平往往保持正?；蚪抵聊骋凰?，但進(jìn)餐后膽汁酸水平則明顯降低，說明小腸吸收功能下降。

　　由于節(jié)段性回腸炎與肝臟疾病密切相關(guān)，因此，如果節(jié)段性回腸炎患者血清膽汁酸水平升高，則說明患者可能發(fā)生了肝功能損傷。

　　4．結(jié)腸疾病(包括潰瘍性結(jié)腸炎、腺瘤性息肉、家族性息肉病、結(jié)腸癌等)

　　對結(jié)腸癌發(fā)病為危險性不同的人群所做的流行病學(xué)比較研究表明，結(jié)腸疾病與飲食習(xí)慣及地理位置密切相關(guān)，已經(jīng)注意到，飲食富含動物脂肪和蛋白質(zhì)而纖維素含量較低的人群，大腸癌的發(fā)病率大為提高。

　　1969年，ARIES等人推測，結(jié)腸癌是由于結(jié)腸細(xì)菌菌叢分解某些良性底物所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物而引起的。根據(jù)這一假設(shè)，人們認(rèn)為膽汁酸與腸道癌變作用相關(guān)。

　　統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，潰瘍性結(jié)腸炎、腺瘤性息肉、家族性息肉病患者，發(fā)生結(jié)腸癌的危險性明顯增加，因此，數(shù)十年來，上述疾病患者的膽汁酸代謝已日益引起人們的興趣。與正常人相比，良性腺瘤患者大便膽汁酸水平明顯升高，膽汁酸代謝總量及結(jié)腸對脫氧膽酸的吸收能力也大大提高。

　　許多研究已經(jīng)證實，大便膽汁酸水平與結(jié)腸癌發(fā)病率存在顯著的相關(guān)性。但要闡明膽汁酸在大腸癌變過程中的作用，以及大便膽汁酸水平升高與結(jié)腸癌發(fā)生危險性之間的關(guān)系，尚需作進(jìn)一步的研究。

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隨風(fēng)追夢

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k54108

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