后抗生素時(shí)代的抗生素替代策略

IMCTT

　　飼用抗生素的使用被認(rèn)為是二十世紀(jì)畜牧業(yè)生產(chǎn)最偉大的生物技術(shù)，其是指以亞治療劑量應(yīng)用于飼料中，用以保障動(dòng)物健康、促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)與生產(chǎn)、提高飼料利用效率的抗生素。自從 1946 年 Moore 等發(fā)現(xiàn)在飼料中添加鏈生素可以顯著提高肉雞的生長(zhǎng)速度以后，伴隨著抗生素生產(chǎn)工業(yè)化及養(yǎng)殖行業(yè)規(guī)?；股亻_始作為飼料添加劑，廣泛應(yīng)用于飼料中?？股卦诜乐蝿?dòng)物疾病、提高畜禽生產(chǎn)率，滿足人類動(dòng)物產(chǎn)品需要上發(fā)揮了巨大作用。但近年來濫用抗生素也給人類帶來了越來越多的困擾。由于細(xì)菌耐藥性、畜產(chǎn)品藥物殘留、過敏中毒反應(yīng)等危害日益明顯嚴(yán)重，許多國(guó)家和國(guó)際組織要求禁止使用抗生素飼料添加劑。中國(guó)近年來在這方面的法規(guī)也越來越嚴(yán)格，隨著這些限抗法規(guī)的陸續(xù)頒布、實(shí)施，無論飼料企業(yè)還是養(yǎng)殖場(chǎng)，對(duì)“疾病”的態(tài)度或是措施都需要從“治療”變?yōu)椤邦A(yù)防”，都在尋找替代飼用抗生素的新型飼料添加劑或方法。

　　一、抗生素發(fā)揮作用的機(jī)理

　　尋找抗生素的替代品，第一步就是要明白其作用機(jī)理。下面將先對(duì)抗生素的作用機(jī)理進(jìn)行總結(jié)，以期能為尋找合適的抗生素替代品提供輸入。

　　1、調(diào)整腸道微生物

　　抗生素通過對(duì)腸道微生物的影響達(dá)到促生長(zhǎng)的效果，目前的研究認(rèn)為主要是體現(xiàn)在3個(gè)主要方面。1）抗生素最主要最直接的作用就是殺菌和預(yù)防疾病。抗生素對(duì)動(dòng)物腸道內(nèi)的某些病原微生物有抑制或殺滅作用，可以減少病原菌引起的臨床和亞臨床感染癥狀；2）抗生素可能通過抑制動(dòng)物胃腸道微生物對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的利用以促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)。對(duì)此假設(shè)最有力的證據(jù)就是飼用抗生素對(duì)無菌動(dòng)物不表現(xiàn)促生長(zhǎng)作用，而給無菌動(dòng)物口服腸道正常菌群卻抑制了其生長(zhǎng)，在飼喂青霉素之后抑制生長(zhǎng)作用消失。而且飼用抗生素對(duì)胃腸道微生物數(shù)量越多的動(dòng)物作用效果越明顯。抗生素通過抑制腸道微生物的生長(zhǎng)，減少了營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在胃腸道的維持損失，從而促進(jìn)動(dòng)物的生長(zhǎng)。3）抑制腸道微生物產(chǎn)生有害代謝產(chǎn)物。腸道內(nèi)的微生物通過對(duì)腸道內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的利用時(shí)，會(huì)降解產(chǎn)生氨、有毒的酚類與芳香族化合物，減少腸道微生物產(chǎn)生氨、抑制酚類化合物可能是抗生素促生長(zhǎng)作用的一個(gè)潛在機(jī)制。

　　2、促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收

　　某些抗生素可使動(dòng)物的腸壁明顯變薄，增加腸道粘膜的通透性，從而有利于腸壁對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的滲和吸收，提高飼料的利用率。此外有研究指出抗生素可使腸道維持需要降低，腸上皮細(xì)胞更新速度減慢，最終起到促生長(zhǎng)作用。

　　3、抗生素作用的免疫學(xué)機(jī)制

　　動(dòng)物機(jī)體在免疫反應(yīng)過程中會(huì)降低動(dòng)物的采食量，增加機(jī)體的維持需要，并加快機(jī)體蛋白質(zhì)的降解，導(dǎo)致動(dòng)物飼料利用率降低，從而使動(dòng)物的生長(zhǎng)受到抑制。眾多研究表明，飼用抗生素多數(shù)具有免疫抑制作用。雖然其免疫調(diào)節(jié)的具體機(jī)制目前還不甚清楚，但飼用抗生素整體上是通過直接 (直接影響免疫系統(tǒng)的反應(yīng)能力) 或間接(通過降低微生物侵襲強(qiáng)度 )影響免疫系統(tǒng)，防止免疫系統(tǒng)激活，從而促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)（如下圖）。

　?。▓D片來源：姚浪群，2000）

　　二、抗生素替代的營(yíng)養(yǎng)策略

　　從抗生素促生長(zhǎng)的作用機(jī)制來看，抗生素發(fā)揮作用的主要部位在腸道，且抗生素替代品要想達(dá)到替代抗生素的效果，至少應(yīng)具備3個(gè)作用特征：1）調(diào)整腸道微生物結(jié)構(gòu)；2）保證動(dòng)物腸道健康，促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收；3）增強(qiáng)腸道免疫能力，提高動(dòng)物抗病力。這些作用互相關(guān)聯(lián)，并且它們都與腸道健康直接相關(guān)。所以不論是以什么作用方式，抗生素替代品的作用目標(biāo)非常清晰，那就是保障動(dòng)物的腸道健康。下面的內(nèi)容中，首先將簡(jiǎn)要回顧腸道的結(jié)構(gòu)與功能、乳仔豬生理特點(diǎn)，之后提出美農(nóng)的抗生素替代營(yíng)養(yǎng)策略。

　　1、腸道的結(jié)構(gòu)與功能

　　1）結(jié)構(gòu)

　　無論什么動(dòng)物，其腸道的基本組成類似，都包括小腸（十二指腸、空腸、回腸）、大腸（盲腸、結(jié)腸、直腸）。其中小腸是消化和吸收的主要部位，各具有某些組織結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。小腸黏膜，特別是空腸，具有許多環(huán)狀皺襞和絨毛、微絨毛（見圖2），大大擴(kuò)大了黏膜表面積，有利于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收。

　　圖2 小腸的結(jié)構(gòu)示意圖（圖片來自網(wǎng)絡(luò)）

　　2）功能

　　隨著研究的深入，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腸道不僅是體內(nèi)重要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消化、吸收器官，同時(shí)也是體內(nèi)重要的免疫和內(nèi)分泌器官，更重要的是具有屏障功能——可以阻止腸腔內(nèi)的毒素、細(xì)菌、抗?fàn)I養(yǎng)因子等有害物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)對(duì)機(jī)體造成損傷。

　　腸道屏障是指腸道能防止腸腔內(nèi)有害物質(zhì)（細(xì)菌和毒素等）穿過腸粘膜進(jìn)入體內(nèi)其他組織器官和血液循環(huán)的結(jié)構(gòu)和功能的總和，主要包括4種（見圖3）：機(jī)械屏障、生物屏障、化學(xué)屏障、免疫屏障。正常腸道屏障功能的維持依賴于腸粘膜上皮、腸道內(nèi)正常菌群、腸道內(nèi)分泌物、蠕動(dòng)、腸相關(guān)免疫細(xì)胞等。腸道黏膜屏障以物理屏障最為重要，其結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)為完整的腸黏膜上皮細(xì)胞及上皮細(xì)胞間的緊密連接（Vicente等，2001）。

　　圖3 腸道的4層屏障結(jié)構(gòu)示意圖（圖片來自網(wǎng)絡(luò)）

　　2、乳仔豬的生理特點(diǎn)

　　1）消化道發(fā)育不完善
　　2）胃酸分泌量不足
　　3）消化酶分泌量和活性不斷變化
　　4）免疫系統(tǒng)逐漸完善
　　5）消化道微生物菌群待完善、穩(wěn)定

　　由于乳仔豬階段存在上述特殊的生理特點(diǎn)，再加上養(yǎng)殖過程中，在飼養(yǎng)管理、疫病防控等方面的影響，實(shí)際養(yǎng)殖中乳仔豬不可避免會(huì)出現(xiàn)腸道損傷。

　　3、替代抗生素的營(yíng)養(yǎng)策略

　　目前市場(chǎng)上常見的添加劑產(chǎn)品，比如酶制劑、酸化劑，主要是用于提高動(dòng)物對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化能力；益生菌、酸制劑等以調(diào)節(jié)腸道微生物菌群結(jié)構(gòu)為主要功能；還有提高機(jī)體免疫功能的植物提取物/植物精油等產(chǎn)品。此外，市場(chǎng)上還有一些新型的添加劑產(chǎn)品，如卵黃抗體、噬菌體等，正在推廣。但基于抗生素在殺菌、預(yù)防疾病、促生長(zhǎng)方面穩(wěn)定、顯著的效果和低廉的使用成本，迄今為止，還沒有一個(gè)單獨(dú)的產(chǎn)品可以完全替代抗生素并且效果得到公認(rèn)。所以，抗生素的替代需要“策略”性思考。

　　美農(nóng)“替抗”策略的思路是：系統(tǒng)思考、重點(diǎn)突破！即先結(jié)合動(dòng)物的生理特點(diǎn)，立足于飼料本身，以精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)的思路做好飼料（營(yíng)養(yǎng)水平、原料選擇、加工工藝等），同時(shí)關(guān)注動(dòng)物的消化道健康，尤其是腸道健康。在腸道健康方面，則需要通過合理使用添加劑產(chǎn)品，保證腸道結(jié)構(gòu)完整、屏障功能正常。

　　圖4 美農(nóng)的“替抗”策略思考

　　1）機(jī)械屏障

　　腸道機(jī)械屏障主要由腸道上皮細(xì)胞、上皮下的固有層和上皮細(xì)胞側(cè)面的細(xì)胞連接等組合而成（Reynolds等，1996）。腸道上皮細(xì)胞是腸道黏膜屏障中的重要部分。腸上皮發(fā)揮功能主要有2個(gè)方面：1）它是一個(gè)阻止外源性物質(zhì)、細(xì)菌和內(nèi)毒素進(jìn)入腸道的重要屏障（Blikslager等，2007）；2）她是一個(gè)選擇性過濾器，能選擇性的允許必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、電解質(zhì)和水從腸腔中進(jìn)入體循環(huán)（Broer等2008）。

　　對(duì)這層屏障而言，能量的提供是最重要的。一方面腸黏膜細(xì)胞本身需要大量能量維持其正常功能，另一方面，當(dāng)機(jī)體受到刺激時(shí)，腸黏膜細(xì)胞最易受到損傷，它的修復(fù)也需要大量能量。因此，能快速向腸黏膜供應(yīng)能量的物質(zhì)是保護(hù)腸道機(jī)械屏障完整，或是保證其損傷后快速修復(fù)的重要措施。丁酸類產(chǎn)品（丁酸鈉、丁酸甘油酯等）、谷氨酰胺等是最好的選擇。

　　2）生物屏障

　　腸道粘膜上的正常菌群構(gòu)成了腸道的生物屏障。正常菌群是指定居在腸道內(nèi)的菌群，一般情況下對(duì)動(dòng)物有益無害。有學(xué)者報(bào)道指出，熱應(yīng)激導(dǎo)致腸道絨毛的損傷是導(dǎo)致飼料營(yíng)養(yǎng)成分吸收不良的主要原因，并認(rèn)為熱應(yīng)激過程中飼料的利用效率與腸道絨毛的損傷程度息息相關(guān)。其中，處于“深層”，即緊貼腸道粘膜表面，與粘膜上皮形成細(xì)菌生物膜的菌群，主要是乳酸桿菌和雙歧桿菌，是腸道中最具有生理意義的兩種菌群。

　　對(duì)這層屏障而言，凡是能促進(jìn)腸道有益菌繁殖、抑制有害菌的物質(zhì)都是首選。酸制劑、微生態(tài)制劑、益生素等都能通過直接或間接的途徑發(fā)揮上述功能。

　　3）免疫屏障

　　腸道是人體最大的免疫器官之一。根據(jù)功能和分布，可將腸道黏膜免疫系統(tǒng)分為腸相關(guān)淋巴組織（GALT）和彌散免疫細(xì)胞。其中腸相關(guān)淋巴組織主要指分布在腸道的集合淋巴小結(jié)，即派伊爾節(jié)，是免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)和活化部位；彌散免疫細(xì)胞則是腸黏膜免疫的效應(yīng)部位。

　　對(duì)這層屏障而言，我們選擇的添加劑產(chǎn)品就要具有免疫增強(qiáng)或免疫調(diào)節(jié)的作用，通常植物精油/植物提取物、酵母及其衍生物都可以選擇。

　　三、結(jié)語

　　針對(duì)腸道的4層屏障，需要有針對(duì)性的選擇產(chǎn)品才能更好的發(fā)揮作用；同時(shí)，腸道4層屏障并非彼此獨(dú)立的存在，它們之間也存在互相影響的效應(yīng)，因此在選擇添加劑產(chǎn)品時(shí)需要系統(tǒng)思考，方案解決。此外，由于影響產(chǎn)品（包括飼料、添加劑）使用效果的因素還包括豬場(chǎng)條件、飼養(yǎng)管理、疫病防治等方面，因此，在提供產(chǎn)品及解決方案的同時(shí)，也要提供相應(yīng)的服務(wù)來作為保障，只有這樣，“替抗”的目標(biāo)才能最終實(shí)現(xiàn)。

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