柏美娟博士：《緩控釋技術(shù)在動(dòng)物生產(chǎn)中的應(yīng)用》

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緩控釋技術(shù)在動(dòng)物生產(chǎn)中的應(yīng)用

柏美娟博士 湖南普菲克生物科技有限公司品控總監(jiān)

一、緩控釋技術(shù)介紹

1.飼料行業(yè)發(fā)展初級階段

·改革開放以來，我國畜禽養(yǎng)殖的高速發(fā)展，飼料產(chǎn)量呈爆發(fā)式增長;

·飼料企業(yè)魚龍混雜;

·整個(gè)飼料行業(yè)處于粗獷式階段;

·資源浪費(fèi)、環(huán)境污染、危害動(dòng)物健康。

2.飼料行業(yè)發(fā)展的精準(zhǔn)營養(yǎng)階段

·“粗放式” 生產(chǎn)方式必將被淘汰，飼料工業(yè)將進(jìn)入“精準(zhǔn)營養(yǎng)” 時(shí)代；

·精準(zhǔn)營養(yǎng)的目的：營養(yǎng)最優(yōu)化、合成代謝最大化、分解代謝最小化、實(shí)現(xiàn)飼料養(yǎng)殖業(yè)的“節(jié)約、高效、優(yōu)質(zhì)和健康”。

3.精準(zhǔn)營養(yǎng)的關(guān)鍵要素

·關(guān)注點(diǎn)：

(1)營養(yǎng)物質(zhì)濃度、營養(yǎng)配比的精準(zhǔn)化精準(zhǔn)評定飼料原料的營養(yǎng)價(jià)值精準(zhǔn)評估不同動(dòng)物營養(yǎng)需要量平衡日糧配方設(shè)計(jì)。

(2)飼養(yǎng)管理精準(zhǔn)化

按品種、性別、生長階段、環(huán)境條件調(diào)節(jié)飼料配方智能化的飼喂設(shè)備和動(dòng)物監(jiān)測設(shè)備。

·忽略點(diǎn):功能性物質(zhì)作用位點(diǎn)的精準(zhǔn)化，如何實(shí)現(xiàn)？

4.緩控釋制劑在飼料行業(yè)的應(yīng)用

種類	作用機(jī)制	應(yīng)用缺陷
微生態(tài)	調(diào)節(jié)微生態(tài)平衡，抑制有害菌過度繁殖	制粒高溫
植物精油	抑菌殺菌	揮發(fā)性
中鏈脂肪酸	抑菌殺菌	消化道前端損失
氧化鋅	收斂，抑菌	高鋅、胃液損失
短鏈脂肪酸	后腸道供能、調(diào)節(jié)微生態(tài)平衡	臭味、吸潮、消化道前端損失
半胱胺	促生長，提高飼料轉(zhuǎn)化效率，改善肉質(zhì)	易潮解，易氧化，消化道刺激， 反饋抑制

5.緩控釋制劑的定義

中國藥典2005年版

•緩釋制劑：指藥物能在較長時(shí)間內(nèi)持續(xù)緩慢釋放藥物以達(dá)到長效作用的一類制劑。

•控釋制劑：指藥物在預(yù)定時(shí)間內(nèi)，以預(yù)定速度恒定釋放，使血濃長時(shí)間恒定維持在有效濃度范圍的制劑。

•遲釋制劑：指在給藥后不立即釋放藥物的制劑， 包括腸溶制劑， 結(jié)腸定位制劑和脈沖制劑。

6.緩控釋技術(shù)在藥物中的發(fā)展過程：

糖衣包衣：

1）、避光、防潮、隔絕空氣，掩蓋藥物的不良?xì)馕?，改善外觀并易于吞服。

2）、生產(chǎn)方式落后，生產(chǎn)工藝復(fù)雜。

3）、使用大量糖粉和滑石粉，片重增加50-100%，容易出現(xiàn)裂片，崩解超時(shí)等問題。

薄膜包衣：

1）、操作簡便，節(jié)約材料和勞力等，成本較低。

2）、高分子聚合物衣膜，片重僅增加2%-4%。

3）、對崩解及藥物溶出的不良影響較包糖衣小。

緩控釋微丸：

1、可做到定時(shí)定位釋放，更有針對性，發(fā)揮藥物的最佳療效

常用劑型	特點(diǎn)
鹽酸二甲雙胍片	1小時(shí)內(nèi)在食道和胃液迅速崩解溶出，導(dǎo)致惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉和金屬味等
二甲雙胍腸溶片	酸性胃液不溶，進(jìn)入小腸才開始崩解，若不能在小腸上段迅速崩解和溶出，吸收可能大大降低
二甲雙胍緩釋片	降低胃腸道刺激，緩慢釋放，延長藥物作用時(shí)間

7.緩控釋制劑的釋放特點(diǎn)：

·血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，降低藥物毒副作用；

·作用位點(diǎn)緩慢釋放，降低胃腸道刺激，減少用藥總劑量，提高生物利用度；

8.緩控釋制劑的分類：

·骨架型（基質(zhì)型）緩、控釋制劑

·膜控型（包衣型）緩、控釋制劑

·其它：滲透泵控釋制劑

9.緩控釋制劑釋藥原理與方法：

• 原理：溶出、擴(kuò)散、滲透壓

• 方法：控制包衣厚度、包衣材料、可溶性聚合物孔道釋藥等控制藥物釋放速度

10.緩控釋制劑的質(zhì)量評價(jià)

為確保國產(chǎn)仿制藥的質(zhì)量，達(dá)到與原研制劑體內(nèi)外療效一致的水平，對仿制藥進(jìn)行一致性評價(jià)。

•藥學(xué)等效：劑量、質(zhì)量和純度

•生物等效：溶出度儀評價(jià)藥物溶出速率

11.緩控釋產(chǎn)品的設(shè)計(jì)：應(yīng)關(guān)注功能性物質(zhì)的釋放位點(diǎn)：

·消化道結(jié)構(gòu)差異（單胃/ 反芻/水產(chǎn)）

·體溫

·消化道各段的停留時(shí)間

· PH

·消化酶

12.緩控釋技術(shù)在動(dòng)物生產(chǎn)上的應(yīng)用研究

過瘤胃技術(shù)：

·過瘤胃技術(shù)：耐受瘤胃PH和抵抗瘤胃微生物發(fā)酵降解

·過瘤胃技術(shù)=遲釋技術(shù)+腸溶技術(shù)

結(jié)腸定位釋藥技術(shù)：

•結(jié)腸定位釋藥技術(shù)：使功能物質(zhì)如SCFA在結(jié)腸靶向釋放。

二、緩控釋技術(shù)研究與應(yīng)用案例 1：緩控釋型包膜丁酸鈉

1.飼料替抗的目標(biāo)：

·飼用抗生素的使用被認(rèn)為是二十世紀(jì)畜牧業(yè)生產(chǎn)最偉大的生物技術(shù)，以亞治 療劑量應(yīng)用于飼料中，用以保障動(dòng)物健康、促進(jìn)動(dòng)物生長與生產(chǎn)、提高飼料利用效率。

· 隨著限抗、禁抗法規(guī)的頒布、實(shí)施，尋找替代飼用抗生素的新型飼料添加劑 或方法迫在眉睫。

·抗生素作促生長劑的主要作用與腸道相關(guān)：殺菌、預(yù)防疾病；調(diào)整腸道微生 物結(jié)構(gòu)；促進(jìn)養(yǎng)分消化吸收。

·替抗產(chǎn)品的終極目標(biāo)：保障動(dòng)物的腸道健康。

2.改善腸道健康的策略：改善動(dòng)物生長性能，提高經(jīng)濟(jì)效益！

3.短鏈脂肪酸（丁酸）來源：

·內(nèi)源性短鏈脂肪酸由食物中的纖維和抗性淀粉在結(jié)腸中經(jīng)厭氧發(fā)酵產(chǎn)生,主要是丁酸、醋酸和丙酸， 比例是90:30:50。

· 外源性丁酸，分子式為CH3CH2CH2COOH，為無色至淺黃色透明油狀液體。由于丁酸具有游離性和揮發(fā)性的特點(diǎn)，飼料生產(chǎn)中常將其制成相對穩(wěn)定的鈉鹽，即丁酸鈉。

·丁酸鈉是正丁酸的鈉鹽，分子式為C4H7O2Na，呈白色或類白色絨毛狀粉末

4.丁酸鈉對腸道的作用：

·促進(jìn)采食量: 增加幼雛胰島素分泌增加采食量

·改善小腸形態(tài)：可顯著降低十二指腸的隱窩深度， 提高絨毛高度與隱窩深度的比值，促進(jìn)小腸消化吸收功能

·腸道細(xì)胞的能量來源:為結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞快速供能（提供結(jié)腸黏膜能量源總需要的70%，腸細(xì)胞偏愛的能量源），促進(jìn)腸道細(xì)胞增殖、分化。抑制腸粘膜炎癥反應(yīng)和結(jié)腸炎發(fā)生率。

·調(diào)節(jié)后腸菌落平衡：促進(jìn)有益菌 抑制病原菌

5.市場常見的丁酸類產(chǎn)品：

（1）原粉丁酸鈉的應(yīng)用局限性：:口服的SCFAs 在近端的腸道全部被吸收，不能到達(dá)大腸 通過增加原粉用量不能改善無緩釋功能的丁酸在腸道的供能問題。

（2）其他丁酸類產(chǎn)品：

產(chǎn)品	含量 %	產(chǎn)品特點(diǎn)	作用位點(diǎn)
制粒丁酸鈉	50-98	物理混合后制粒，部分解決了產(chǎn)品流散性問題和臭味	不能過胃，釋放位點(diǎn)主要在胃
丁酸甘油酯	13-21	酯化處理后可以過胃，在腸道發(fā)揮作用	進(jìn)入小腸后開始釋放，作用位點(diǎn)可以到達(dá)后腸
丁酸梭菌		后腸厭氧環(huán)境定植產(chǎn)丁酸	后腸
包膜丁酸鈉	30	1.包膜技術(shù)，可以過胃后在腸道釋放； 2.  解決了吸潮和臭味問題；3.包膜工藝減少飼料加工損失	進(jìn)入小腸后開始釋放，作用位點(diǎn)可到達(dá)后腸

6.丁酸類產(chǎn)品的正確選擇

·粉末丁酸鈉、制粒丁酸鈉：促進(jìn)采食量

·三丁酸甘油酯/包膜丁酸鈉過胃，前腸延續(xù)至后腸 效果與后腸送達(dá)量有關(guān)

·雙鹽緩沖丁酸鈉：改善小腸形態(tài)，促進(jìn)小腸消 化吸收功能

·丁酸梭菌：后腸

7.緩控釋包膜丁酸鈉：通過緩控釋雙層包膜技術(shù)，使丁酸鈉在胃、十二指腸、空腸和回腸前端小部分緩慢釋放，大部分送達(dá)至回盲部后發(fā)生作用，達(dá)到“精準(zhǔn)營 養(yǎng)”的目的！

·丸芯由丁酸鈉原粉制成的直徑幾 百微米的芯材。

·包膜內(nèi)層—緩釋層 可控制釋放速度，并確保緩 慢釋放。

·包膜外層—保護(hù)層 減少丁酸鈉和胃粘膜接觸， 提高在胃中的耐受性。

8.緩控釋包膜丁酸鈉在消化道的釋放機(jī)理

·保護(hù)層在PH環(huán)境、酶的作用下開始溶蝕，緩釋層上開始形成微孔或彎曲小道，開始緩慢釋放丁酸。

·保護(hù)層保護(hù)丁酸鈉不與胃粘膜接觸。

·緩釋層上繼續(xù)形成無數(shù)微孔或彎曲小道，同時(shí)緩釋層 也開始緩慢溶蝕，緩釋膜的通透性越來越強(qiáng)，使丁酸在整個(gè)后腸段持續(xù)緩慢釋放；

9.丁酸類產(chǎn)品的質(zhì)量評價(jià)

·大多數(shù)產(chǎn)品釋放速度太快，在胃液2小時(shí)后，大部分釋放，被胃和小腸吸收，無法送達(dá)至結(jié)腸部位——“包不住”

· 一類產(chǎn)品釋放速度太緩慢，能送達(dá)至結(jié)腸部位，但結(jié)腸段釋放量速度太慢，42%隨糞便排出體外—— “放不出”

10.緩控釋包膜丁酸鈉（豬用）的體外溶出度：

·保護(hù)層：使丁酸鈉在胃內(nèi)得到一定的保護(hù)，85%左右可順利通過胃到達(dá)小腸部 位；

·緩釋層：小部分在小腸緩慢釋放，大部分至結(jié)腸內(nèi)緩慢釋放，可達(dá)50%丁酸在 結(jié)腸內(nèi)釋放利用。

11.緩控釋包膜丁酸鈉（豬用）的儲(chǔ)存穩(wěn)定性：在常溫貯存條件下，丁酸鈉含量變化差異不顯著，質(zhì)量穩(wěn)定

三、緩控釋技術(shù)研究與應(yīng)用案例２：緩控釋型包膜半胱胺

1.半胱胺簡介：

·半胱胺又稱β-巰基乙胺, 分子式為H2N-CH2-CH2-SH, 因其結(jié)構(gòu)中有活性的巰基和氨基而具有多種生物學(xué)功能。

·半胱胺是天然存在于動(dòng)植物體內(nèi)的生理活性物質(zhì), 在體內(nèi)半衰期短, 代謝快, 無殘留。歐洲藥品評估委員會(huì)已將其歸為“無需制定最大殘留量的有機(jī)物”，可用于所有生產(chǎn)畜產(chǎn)品的哺乳動(dòng)物。

2.半胱胺的特點(diǎn)與作用：

特點(diǎn)：

·綠色：非激素、非類激素、非抗生素、非 轉(zhuǎn)基因

·安全性：半衰期短、代謝快、無殘留、無 污染

作用：

·提高日增重

• 降低料肉比

• 提高瘦肉率

• 改善胴體品質(zhì)

• 提高機(jī)體免疫力

3.半胱胺的應(yīng)用優(yōu)勢

·強(qiáng)化大豬料：促生長+降低料比+提高瘦肉率+改善肉質(zhì)。

• 反芻料：高效且安全的快速育肥產(chǎn)品。

• 蛋禽料：提高淘汰蛋雞的胴體重。

• 肉禽料：提高肉雞的胴體重和屠宰率，不增加脂肪沉積。

4.半胱胺鹽酸鹽的應(yīng)用局限性：

·易潮解結(jié)塊，不耐高溫

·易氧化

·有特殊氣味，適口性差

·過量半胱胺誘發(fā)消化道潰瘍

2.緩控釋包膜半胱胺：

•防潮抗?jié)?/font>

•遮光抗氧化

•掩飾異味

•精準(zhǔn)釋放

•避免潰瘍

四、總結(jié)與展望

·緩控釋技術(shù)在動(dòng)物生產(chǎn)上的應(yīng)用已日趨成熟；

·通過緩控釋包膜技術(shù)，使功能成分到達(dá)作用位點(diǎn)靶向釋放，并保持功能成 分的釋放一直處于最佳的有效范圍內(nèi)，從而降低胃腸道刺激、提高生物利用度營養(yǎng)，達(dá)到“精準(zhǔn)營養(yǎng)”的目的；

·耐高溫益生菌方面：耐高溫包材的研究（醫(yī)藥緩控釋技術(shù)缺乏對耐高溫包 材的研究）、益生菌的儲(chǔ)存問題、包膜工藝中的損失問題等還有待解決。

原創(chuàng)： 王銀星 殷繼勛 來源：大帝漢克