斷奶應(yīng)激對(duì)豬的「腸道屏障」發(fā)育有何長(zhǎng)期影響？

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大家好！這是2019年第13篇「營(yíng)養(yǎng)快報(bào)」。

今天我們來(lái)聊聊一篇綜述吧！這篇文章發(fā)表在2017年的Animal Nutrition期刊上，文章名為「Weaning stress and gastrointestinal barrier development: Implications for lifelong gut health in pigs」，即「斷奶應(yīng)激與腸道屏障發(fā)育：對(duì)豬腸道健康的長(zhǎng)期影響」。

文章作者是美國(guó)密歇根州立大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院的Dr. Adam Moeser教授團(tuán)隊(duì)。寫(xiě)得挺好！詳細(xì)闡述了腸道屏障的重要性，以及早期斷奶應(yīng)激對(duì)其發(fā)育的短期 & 長(zhǎng)期影響。

腸道屏障的重要性

首先，什么是「腸道屏障」 (gut barrier)? 這個(gè)概念在以前的推送中講過(guò)好多次了有木有～

來(lái)復(fù)習(xí)一下 --- 狹義上的腸道屏障指的是胃腸道的這一層隔開(kāi)外部環(huán)境與動(dòng)物體的單層上皮細(xì)胞 (epithelial cells)。而從廣義上講，隨著對(duì)腸道功能越來(lái)越多的了解，今天我們所說(shuō)的腸道屏障其實(shí)是一個(gè)「多層屏障」(multi-layer barrier) 的概念， 它包括了微生物屏障（Microbial barrier， 共生細(xì)菌）+ 化學(xué)屏障（Chemical barrier， 黏液層） + 物理屏障（Physical barrier，上皮細(xì)胞層） + 腸道免疫屏障（Immunological barrier）。

(多層腸道屏障. Cited from Hooper, 2009)

腸道屏障的角色那是相當(dāng)重要。作為動(dòng)物宿主與外界環(huán)境最大的接口，腸道屏障肩負(fù)著兩方面重要卻矛盾的功能：

• “防御”--- 一方面，為了保護(hù)宿主，腸道屏障必須保持良好的緊密性，來(lái)抵御病原菌與抗原對(duì)機(jī)體的入侵。

• “入口”--- 但同時(shí)，腸道屏障又必須保持一定的通透性，最大限度地把營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)移進(jìn)入動(dòng)物的循環(huán)系統(tǒng)，從而保證動(dòng)物生長(zhǎng)。

  
  

與此同時(shí)，通過(guò)免疫屏障與其他幾層屏障的交互作用，腸道屏障在調(diào)控腸道免疫系統(tǒng)上也發(fā)揮著重要的作用 --- 腸道作為機(jī)體最大的免疫器官，面對(duì)抗原，既要及時(shí)反應(yīng)來(lái)防御機(jī)體感染，又要小心翼翼、避免過(guò)度免疫反應(yīng)。因此，在“控制和反應(yīng)上需達(dá)到一個(gè)微妙的平衡” （delicate balance between control and reactiveness）。

另外，腸道中的腸道神經(jīng)系統(tǒng) (enteric nervous system) 雖然不算傳統(tǒng)意義上的腸道屏障，但它通過(guò)釋放大量神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)，在胃腸蠕動(dòng)，腸道分泌與吸收，調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞通透性上也發(fā)揮著非常重要的作用。同時(shí)，它還參與全身或局部胃腸道免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)。

如此精細(xì)又復(fù)雜的日常工作,「腸道屏障」簡(jiǎn)直是個(gè)大忙人啊!

責(zé)任這么大，能力自然得匹配。腸道屏障的一大能力便是它所配備的多種「外部與內(nèi)部防御機(jī)制」（extrinsic and intrinsic sophisticated mechanisms of defense）--- 舉個(gè)栗子，其一個(gè)重要的機(jī)制便是我們熟悉的腸道緊密連接蛋白（tight junction）與它所調(diào)控的細(xì)胞旁通透性。

引用以前一篇文章里的一段話：

“ 這無(wú)數(shù)個(gè)腸道上皮細(xì)胞挨個(gè)排成一列，就好像一列士兵手挽著手，組成了一道抵抗外來(lái)有害物質(zhì)的有力防線。那么，細(xì)胞與細(xì)胞之間靠什么連接呢？靠的是「緊密連接蛋白」家族（tight junctions）?？梢韵胂瘢坏┚o密連接蛋白的合成、形態(tài)、或活性受損，細(xì)胞與細(xì)胞之間的間隙就會(huì)打開(kāi)，細(xì)胞旁通透性(paracellular permeability) 升高，那么，腸腔中不論好的壞的東西都能蜂擁而入，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，對(duì)動(dòng)物身體各個(gè)部位造成危害。同時(shí)，這個(gè)通透是雙向的，因此血液中本來(lái)要運(yùn)輸給其它組織所用的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，也有可能會(huì)倒漏入腸腔。這也就是我們俗稱(chēng)的leaky gut?！?br />

今天這篇綜述著重講了斷奶應(yīng)激對(duì)物理屏障、免疫屏障、和腸道神經(jīng)系統(tǒng)的影響。

出生后的腸道屏障發(fā)育

小豬出生后的頭三個(gè)月是腸道發(fā)育最重要的時(shí)期。除開(kāi)基因調(diào)控，大部分的發(fā)育還是受到環(huán)境的影響，有著很大的可塑性 （a high degree of plasticity）。因此，如果在這個(gè)關(guān)鍵階段有任何外部干擾，腸道屏障的發(fā)育和功能將會(huì)受到不同程度的影響。

• 物理屏障：一般在出生后2-3周內(nèi)發(fā)育。

  
  

• 免疫屏障：免疫屏障的發(fā)育在出生后一開(kāi)始是被抑制的。這時(shí)候母乳中的免疫球蛋白和「抗炎細(xì)胞因子」會(huì)抑制免疫激活。出生幾周后，淋巴細(xì)胞開(kāi)始產(chǎn)生，免疫作用不再被抑制。對(duì)于未斷奶的小豬，淋巴細(xì)胞數(shù)量在出生后6周趨于穩(wěn)定。在此之后，外周淋巴器官開(kāi)始成熟。

  
  

  因此，出生后的早期免疫抑制對(duì)于小豬免疫系統(tǒng)的長(zhǎng)期發(fā)育是非常重要的；在此階段，不恰當(dāng)?shù)拿庖叽碳け阕匀豢赡軙?huì)影響腸道免疫系統(tǒng)的發(fā)育。

  
  

• 腸道神經(jīng)系統(tǒng)：小豬出生后，腸道神經(jīng)系統(tǒng)會(huì)有大量變化發(fā)生，包括功能性神經(jīng)環(huán)路的行成、神經(jīng)節(jié)苷脂生成、以及神經(jīng)化學(xué)表型的變化"。這其中，膽堿能神經(jīng)元（cholinergic neurons）是腸道中的主要神經(jīng)系統(tǒng)代表。它的特異標(biāo)志物之一，ChaT（choline acetyltransferase），是胃腸道中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。

  
  

仔豬出生后腸道屏障發(fā)育過(guò)程（Cited from Moeser et al., 2017)

斷奶應(yīng)激和腸道屏障發(fā)育

上面說(shuō)到，腸道屏障發(fā)育的窗口期至關(guān)重要，需要盡量保護(hù)其不受干擾。對(duì)于自然生長(zhǎng)的仔豬，斷奶過(guò)程是一個(gè)循序漸進(jìn)的過(guò)程，持續(xù)到大概10-12周的樣子，這恰好是胃腸道屏障發(fā)育成熟的時(shí)間點(diǎn)。而對(duì)于我們生產(chǎn)上的仔豬來(lái)說(shuō)，斷奶卻是一個(gè)突然的過(guò)程，且遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于自然斷奶的日齡，通常在14到30日齡之間。

所以呢，仔豬在胃腸系統(tǒng)最最最脆弱的時(shí)候，正好又碰上了生產(chǎn)上最大的應(yīng)激（包括早期斷奶應(yīng)激，疫苗應(yīng)激，運(yùn)輸應(yīng)激，日糧改變應(yīng)激...混群，打群架，建立新等級(jí)等等等等）

盡管如今斷奶后，大部分的仔豬也能活下來(lái)沒(méi)問(wèn)題，但我們也不應(yīng)忽視斷奶應(yīng)激對(duì)于腸道屏障發(fā)育的潛在影響。

• 斷奶應(yīng)激對(duì)腸道屏障的直接影響 (immediate impact)
  
  

1). 物理屏障功能受損 --- 相對(duì)于同窩出生同樣大小但未斷奶的仔豬，斷奶仔豬的腸道屏障通透性增高 (也就是變成了leaky gut)。這種情況在斷奶后24小時(shí)內(nèi)特別明顯，在接下來(lái)的兩周內(nèi)會(huì)逐漸較少。

2). 突然激活腸道免疫系統(tǒng) （斷奶仔豬的促炎癥細(xì)胞因子表達(dá)會(huì)上調(diào)）。

3). 激活腸道神經(jīng)系統(tǒng)及其分泌活性。

Healthy gut vs. Leaky gut

• 「早期斷奶」應(yīng)激對(duì)腸道屏障的長(zhǎng)遠(yuǎn)影響
  
  

1). 早期斷奶應(yīng)激引起的leaky gut可以持續(xù)很久 --- 有研究表明它可持續(xù)到斷奶后9周、甚至到育肥期。

2). 損傷免疫屏障功能，造成免疫系統(tǒng)缺陷，從而極易感染疾病。

3). 引起「腸膽堿能系統(tǒng)」的持續(xù)上調(diào)。上面一段我們有提到，膽堿能系統(tǒng)是腸道的主要神經(jīng)系統(tǒng)。鑒于它在免疫應(yīng)答、腹瀉及屏障功能中的重要作用，它的上調(diào)可能是早期應(yīng)激之所以增加疾病易感性的機(jī)制之一。

（這里所說(shuō)的「早期斷奶」既指“早于自然斷奶”，也指“18天 vs. 28天斷奶“這類(lèi)早期斷奶）

（早期斷奶對(duì)腸道屏障功能發(fā)育的影響 . Cited from Moeser et al., 2017)

腸道屏障功能受損的可能機(jī)制

作者們?cè)谖恼吕锾岢隽恕窩RF-Mast Cell Axis」這個(gè)概念，認(rèn)為它是造成斷奶仔豬腸道屏障功能受損的可能機(jī)制之一。

CRF是啥？--- Corticotropinreleasing Factor， 即「促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子」。在斷奶期間，仔豬產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)， 從而會(huì)引起CRF等應(yīng)激相關(guān)因子的升高。研究發(fā)現(xiàn)，斷奶后腸道屏障功能有所改變時(shí)，CRF和腸道CRF受體表達(dá)同樣也會(huì)提高，而其他應(yīng)激激素（比如皮質(zhì)醇）就沒(méi)有這種改變。另有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，如果在斷奶仔豬中使用「CRF受體拮抗劑」，阻止CRF與受體結(jié)合，那么腸道屏障的受損程度便會(huì)減輕。這說(shuō)明，CRF可能的確會(huì)參與調(diào)節(jié)斷奶仔豬的腸道屏障發(fā)育。

肥大細(xì)胞（Mast cells）呢？它存在于腸黏膜中，是非常重要的免疫調(diào)節(jié)因子，對(duì)于宿主防御是必需的。斷奶應(yīng)激會(huì)引發(fā)腸道肥大細(xì)胞的活性增加；而和上面的實(shí)驗(yàn)類(lèi)似，若是使用藥物阻止肥大細(xì)胞活性的增加，那么也可以一定程度緩解leaky gut。因此，肥大細(xì)胞在調(diào)控腸道屏障上同樣可能發(fā)揮著作用。

還有其它一些相關(guān)研究結(jié)果我就不在詳細(xì)講了?；谶@些研究結(jié)果，作者提出的「CRF-Mast Cell Axis」機(jī)制如下：

應(yīng)激（如斷奶\混養(yǎng)\環(huán)境過(guò)于擁擠\疾病感染等）→ 激活CRF系統(tǒng) → 激活肥大細(xì)胞增生 → 腸道通透性上升、屏障功能受損。

應(yīng)激造成腸道屏障功能受損的可能機(jī)制: CRF-mast cell axis. （Cited from Moeser et al., 2017)

一句話總結(jié)

• 腸道屏障功能再重要不過(guò)；仔豬出生后前幾周是腸道屏障發(fā)育的重要窗口期。
• 今天我們生產(chǎn)上斷奶日齡這么早，這個(gè)應(yīng)激對(duì)腸道屏障功能發(fā)育軌跡的影響不容忽視；它可能會(huì)帶來(lái)對(duì)腸道健康的長(zhǎng)期危害，并導(dǎo)致日后豬只的疾病易感度增加。
• 「CRF-Mast Cell Axis」可能是造成斷奶仔豬腸道屏障功能受損的機(jī)制之一。
  
  

看來(lái)，任何能夠幫助&保障仔豬腸道屏障發(fā)育的策略，都應(yīng)對(duì)豬的長(zhǎng)期健康有所意義。

英文博客：Xixi | 翻譯&編輯：Liting | 校正：Xixi
原創(chuàng)： Xixi博士