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[技術服務] 發(fā)現維生素 B12的故事

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樓主
發(fā)表于 2007-7-10 08:23:24 | 只看該作者 回帖獎勵 |倒序瀏覽 |閱讀模式
20世紀的前20余年間,在北美和歐州的許多大城市的醫(yī)院里,常見到一種神秘的致
死性貧血病,患者多為中年以上的各階層男女,他們血液中的紅細胞數僅及正常人的 l
/3或更少,面容泛黃,神色疲憊,各種治療方法都無效,常在 l一3年內死亡。這種病
被稱為惡性貧血。
  1929年,美國波士頓哈佛大學的助理教授、血液學家喬治•邁諾特(1885一1950)及其助手威廉•墨菲發(fā)表了一篇震驚醫(yī)學界的論文。論文宣稱他們對45位患惡性貧血的病人,每人每日給吃半磅生的或輕微煮過的
牛肝,幾個月過后,貧血癥狀大為減輕。這項發(fā)現不僅使這些病人結束了死刑的宣判.還對血液病的研究開創(chuàng)了一個新的前沿課題。
偶然得來的啟發(fā),有趣的是,他們用牛肝治療惡性貧血的想法來自于偶然閱讀一篇論文。約在前一年
(1925)的3月間,邁諾特看過一篇在美國生理學雜志上發(fā)表的論文,它是由美國病理學家喬治•惠普爾(1878一1976)等寫的。內中報告他們的實驗用狗,由于連續(xù)放血而導致慢性貧血,飼以肝臟則能促進血紅蛋白的再生。邁諾特讀過后想:如果肝臟對貧血狗有效,也可能對惡性貧血病人有效。正是由于受了惠普爾等人的啟
發(fā),才有了上 述治療惡性貧血病的新發(fā)現。
   實際上,邁諾特的這項新發(fā)現,可以說是"歪打正著"的一個絕好例子。因為連續(xù)
放血引起的貧血與惡性貧血,其產生機制完全不同。從以后的研究中得知,前者是缺鐵
性貧血,是10年后才闡明的;后者是由于維生素 B12缺乏所致。但在這個發(fā)現中,科學
工作者發(fā)揮了充分的想象力,這在獲得重大成果中是十分必要的。邁諾特在學生時代,
就對貧血及其他血液病有興趣。他試過用切除脾的辦法治療惡性貧血,但無長久效果:
在與惡性貧血病人的密切接觸中,他了解到這些病人非常厭惡肉食,于是他懷疑這種病
可能是一種營養(yǎng)缺乏病。這里用得著引用巴斯德的名言:"在觀察的領域中,機遇只偏
愛那種有準備的頭腦。"
人們早期對惡性貧血病的認識,遠在1872年,瑞士學者比爾默曾報道15例貧血病人,有14例死
亡,他稱之為"進行性惡性貧血"。4年后(1876)在英國一本醫(yī)學期刊的社論中,援引了
瑞士學者的稱呼,在英語中第一次用"惡性貧血,一種新病"來描述這種致死性貧血病。
此后,這種病逐漸引起醫(yī)學界的注意。
   惡性貧血的特點是:血液中有不正常的巨型紅細胞,其紅細胞數目僅為 l00萬一
300萬/mm3。骨髓呈巨幼紅細胞生成,還可累及粒細胞及巨核細胞系列。臨床癥狀除貧
血外.常伴有舌痛、舌紅,輕微黃疽,周圍神經炎,還有手足麻木和蟻走感,下肢強直
和行動困難。
   關于惡性貧血患者的血像,1874-1890年間在歐洲即有所描述。如1874年即記載有
其紅細胞的計數僅為正常人的 l/10;1877年法國即發(fā)現其血液中有大量的巨幼大型紅
細胞,提示有細胞成熟障礙。1916年,美國的邁諾特等人發(fā)現切除脾臟可使惡性貧血產
生短時期的好轉,但不持久。
   關于惡性貧血病人胃液缺乏問題,早在19世紀50年代即由英國人喬思斯(H.
Jones)發(fā)現。還有報道某些患嚴重貧血的病人的尸體,其胃中的分泌腺大量萎縮。1860
年,一位美國醫(yī)生甚至認為,這種致死性貧血病是因胃液缺乏引起的消化不良所致。
   1900年,丹麥的法勃和勃拉克檢查了33例這種病人,其胃中只有少量的酸或無酸。1921年,美國的列維因等用小直徑易彎曲的胃管,在6年內完成了150位惡性貧血病人的胃液檢測,發(fā)現其中99%的人在進食試餐后
沒有游離酸??菜鞯膬纫蜃雍屯庖蜃永碚?
  在邁諾特等發(fā)現肝可治療惡性貧血之后,就有人把肝中的這個活性物質稱為"肝因
子",或"抗惡性貧血因子"。在此后3年,即1929年,坎索首先提出內因子和外因子理論來解釋惡性貧血的發(fā)病機理。在1926-1927年間,坎索還是--個從哈佛大學畢業(yè)不久的年輕住院醫(yī)師。他隨他的主任在波士頓市立醫(yī)院研究惡性貧血。在當時,惡性貧血在波士頓血液學界是一個熱門話題。
   坎索知道惡性貧血病人的胃,分泌酸和胃蛋白酶的細胞都已萎縮;他也知道有人
設想這種病是一種營養(yǎng)缺乏病,如果認真選擇適宜食物,是可以治愈的。因此,他問自
己:為什么正常人不需要每天吃半磅肝來避免產生惡性貧血?正常人的胃是否可從一般
食物中取得相當于惡性貧血病人吃肝所取得的物質?他因此設想:如果我們設法填補了
惡性貧血病人缺乏的正常胃的某些成分,或者就有可能使惡性貧血病人的病情好轉。于
是,坎索開始進行以下實驗:
  1.在自己身上做試驗??崭购?,他吃了300克幾乎是生的粉碎的瘦牛肉,在 X線觀
察下,一個小時后還有2/3留在胃中。他用刺激自己咽部的方法,把胃內食物都反吐出
來,獲得約200克半消化的牛肉。他向其中加入足量鹽酸,使其 pH達到2.5-3.5,然后
在37℃溫度下孵育;3一4小時,留此混合液備用。
   2.設計以下兩組實驗來測定上述半消化的牛肉的效力。每組有惡性貧血患者10
人,實驗約10天,每天測定患者血液內網織紅細胞的數目,作為血細胞再生、病狀好轉
的標志。①第一組患者每日食物中只含200克粉碎的瘦牛肉,作為動物蛋白的唯一來
源,10天后并未見到網織紅細胞有所增加;②第二組患者每日給予上述由健康人消化牛
肉后吐出又經體外孵育的消化混合液。有趣的是,這一組病人在實驗第6天,血液中網
織紅細胞數即開始增加,第10天達到高峰。以后網織紅細胞數下降而正常紅細胞數開始
增加,一直延續(xù)到第30天。在這段期間,患者的健康愉快感也大有改善。這項結果與邁
諾特每日給予其惡性貧血 病人半磅肝的結果極為相似。
   3.每日單獨給予惡性貧血病人150毫升由正常人提供的胃液,不給予動物蛋白,
對病情無效。
   以上實驗結果是坎索于1929年發(fā)表的。簡單地說是:惡性貧血病人,對單獨給予
牛肉無效;單獨給予正常人的胃液也無 效;但對牛肉在體外與正常人胃液消化后的混
合液有良好反應。 因此,結論是:牛肉提供了一個外因子(extrinsic factor),而正
常人胃液提供了一個內因子(intrinsic factor),二者合一,才對惡性貧血病的病情好
轉有效。
外因子和內因子的本質是什么
  自從發(fā)現"肝因子"以及由坎索提出內外因子理論之后,有不少學者進行這方面的研
究。但由于缺乏相似的動物模型以及不易找到復發(fā)的惡性貧血病人(此種病人大都已得
到根治)進行提純物質的規(guī)定,以致研究工作進展很慢,直到20年后的 l948 年,才成
功地將"肝因子"(也就是坎索所稱的“外因子”)提純,而內因子則一直沒有完全搞清
楚。
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沙發(fā)
 樓主| 發(fā)表于 2007-7-10 08:24:43 | 只看該作者
(一) 外因子:氰鈷胺(維生素 B12)
  
   外因子被認為是存在于肉類或其他食物中的活性物質。它不被熱所破壞,也存在
于粗制的酪蛋白、雞蛋以及自溶的酵母中。在研究外因子時,也曾稱之為"動物蛋白因
子"。它的提純,是由美國的化學家雷克斯(E. L. Rickes)等和英國的化學家史密斯
(E. L.Smith)等于1948年幾乎是同時各自從肝臟中提取,并精制成結晶品。此后,對
其結構、生理特性、臨床應用等,都進行了詳細的研究。它是一個含鐵化合物,分子量
很大,結構也很復雜,是應用 X射線逐漸明確其結構并得以肯定的。這個因子由于其被
證明是一個營養(yǎng)上需要的物質,所以被稱為維生素B12,也稱為氰鈷胺
(cyanocobalamin)或鈷胺素(cobalamin)。現在維生素 B12的生產以發(fā)酵法為主,可大
量工業(yè)化生產,這對于進行多方面的研究,提供了有利的條件。

(二) 內因子

   關于內因子的研究,一直與外因子一同進行。坎索最初認為 它是一個蛋白質水解
酶,當加熱至70℃一80℃30分鐘,即被破壞。但已證明它不是胃蛋白酶。

   在1996年,芬蘭學者由人胃液中分離出的內因子是一個糖蛋白,只用 l毫克就能
和30微克的維生素 B12結合。但從40升的胃液中只能提取出純內因子8毫克?,F已知,
內因子含有 15%碳水合化物。由人胃中分離出的內因子含有約340個氨基酸殘基和36個
糖殘基,分子量為44000,它很可能是一個簡單的多肽鏈。
板凳
 樓主| 發(fā)表于 2007-7-10 08:25:24 | 只看該作者
許多動物都能合成和分泌內因子。它的分泌和胃酸相似。在人體,組胺、五肽胃
泌素以及膽堿能刺激都能引起它的分泌。但它對刺激的反應,很快就達到高峰,持續(xù)分
泌的時間遠較胃液分泌為短。

   關于內因子在胃中的細胞來源問題,荷蘭學者于1966年用放射自顯影技術,利用
同位素鈷 B12與內因子的特殊結合活性,首先指出,人胃分泌鹽酸的壁細胞,也是產生
內因子的細胞。此后又得到其他學者證實。同樣地,在免、猴、貓、牛等動物,內因子
也由壁細胞分泌。但在小鼠和大鼠,內因子卻由主細胞分泌。而豬的內因子卻由幽門部
的粘液細胞分泌。
內因子是怎樣起作用的?
  坎索當初設想,內因子和外因子結合形成一個血液生成因素,存貯于肝內;而惡性
貧血病人的胃腺萎縮,不能產生必要的內因子,才產生造血障礙。實際上,肝內所含的
維生素B12很少,但它治療惡性貧血的有效劑量也極少。僅每日注射純維生素B12 1微
克,就能有效地治療惡性貧血,這劑量比用5微克維生素B12,加胃液使病人口服,還更
有效。因此,維生素B12本身就是抗惡性貧血的活性物質。那么,內因子起什么作用
呢?直到1950年,有了同位索標記鈷的氰鈷胺后,才有可能完全了解內因子的作用。

  在1957年有人發(fā)現,如果給惡性貧血病人口服大量的維生素B12,如50微克或300微
克,那么,即使沒有加入胃液(內因子),也能吸收不產生惡性貧血的維持量。這也可以
解釋當初邁諾特等的發(fā)現,即只吃半磅肝,沒有加內因子,也能治療惡性貧血。計算起
來,這半磅肝中含有約200余微克的維生素B12,這樣大劑量的純維生素,即使能吸收2
微克,就比注射 l微克即能生效的劑量還要多一倍。因此,內因子的重要性僅僅在于:
它以某種方式幫助正常人在每日的肉類食物中僅含的約2-5微克的那么微量的維生素
B12,得以被腸子吸收入血。

   許多研究指出,內因子是作為一個轉運蛋白而起作用的。內因子的分子中含有2個
不同功能的受體位點。在胃中,它與維生素B12緊密結合形成一個大分子復合物,它們
的結合有高度親和力,這個復合物對蛋白酶的水解作用具有抵抗力。另一個功能位點只
與回腸吸收細胞上的受體結合,促使維生素B12的吸收。

  關于吸收維生素B12的地點,英人布思(C.C.Booth)于1959年指出是在人的小腸末
段?;啬c最后的 l/3-1/2是最有效的吸收地點?;啬c微絨毛膜的外表面上有特異受
體,它與內因子B12復合物接觸得很快,二者的結合有高度親和力。此受體不吸收自由
的維生素B12。

   回腸上的受體數目非常有限。在倉鼠,每一個回腸的吸收細胞共有300-490個受
體,也就是說,幾乎每一微絨毛只有一個受體位點。人的回腸上的受體含有2個亞單
元,其分子量為900O0一140000。在回腸的受體位點上,內因子B12復合物分離,B12被
吸收后,即進入門靜脈中轉運。

   總之,內因子的作用有二,一是它與維生素B12緊密結合, 保護后者免受蛋白水
解酶的破壞;二是幫助維生素 B12在回腸內的吸收。這樣看來,目前對于內因子和外因
子及其相互關系的認識,已經和坎索原先的設想有所不同了。當然,假說促進了研究的
進展,但真理是建立在實驗結果的基礎上的。這是科學發(fā)展的必然規(guī)律。

   1934年,諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予惠普爾(Whipple)、邁諾特(Minot)和墨菲
(Murphy)三人.以表彰他們發(fā)現用肝臟治療貧血病的功績。
地毯
發(fā)表于 2007-7-10 10:01:49 | 只看該作者
很好的,加精,感謝您的提供
5
發(fā)表于 2007-7-10 11:53:19 | 只看該作者
在中國的老祖母方子中 貧血就吃豬肝
6
發(fā)表于 2007-7-10 13:26:07 | 只看該作者
歷史悠久的中醫(yī)和西醫(yī)的差別就在于找到了解決辦法而沒能進一步突破!研究透徹為什么?才能更有效的解決問題,從而避免走上玄學的路。
7
發(fā)表于 2009-11-27 19:27:27 | 只看該作者
究其事理
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8
發(fā)表于 2011-9-15 22:35:37 | 只看該作者
感覺還是老祖宗厲害啊
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9
發(fā)表于 2011-9-15 23:10:02 | 只看該作者
恩 貧血有好幾種, b12貧血 是惡性貧血,  就是應為胃中一個化學物質不能保護b12,被胃酸破壞了。  所有都要皮下注射b12, 指標先之本,  后來有營養(yǎng)角度出發(fā), 先調理胃使胃恢復自然狀態(tài)。
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10
發(fā)表于 2011-10-2 22:15:39 | 只看該作者
好文章,讓人很容易理解VB12的作用
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