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20世紀的前20余年間,在北美和歐州的許多大城市的醫(yī)院里,常見到一種神秘的致
死性貧血病,患者多為中年以上的各階層男女,他們血液中的紅細胞數僅及正常人的 l
/3或更少,面容泛黃,神色疲憊,各種治療方法都無效,常在 l一3年內死亡。這種病
被稱為惡性貧血。
1929年,美國波士頓哈佛大學的助理教授、血液學家喬治•邁諾特(1885一1950)及其助手威廉•墨菲發(fā)表了一篇震驚醫(yī)學界的論文。論文宣稱他們對45位患惡性貧血的病人,每人每日給吃半磅生的或輕微煮過的
牛肝,幾個月過后,貧血癥狀大為減輕。這項發(fā)現不僅使這些病人結束了死刑的宣判.還對血液病的研究開創(chuàng)了一個新的前沿課題。
偶然得來的啟發(fā),有趣的是,他們用牛肝治療惡性貧血的想法來自于偶然閱讀一篇論文。約在前一年
(1925)的3月間,邁諾特看過一篇在美國生理學雜志上發(fā)表的論文,它是由美國病理學家喬治•惠普爾(1878一1976)等寫的。內中報告他們的實驗用狗,由于連續(xù)放血而導致慢性貧血,飼以肝臟則能促進血紅蛋白的再生。邁諾特讀過后想:如果肝臟對貧血狗有效,也可能對惡性貧血病人有效。正是由于受了惠普爾等人的啟
發(fā),才有了上 述治療惡性貧血病的新發(fā)現。
實際上,邁諾特的這項新發(fā)現,可以說是"歪打正著"的一個絕好例子。因為連續(xù)
放血引起的貧血與惡性貧血,其產生機制完全不同。從以后的研究中得知,前者是缺鐵
性貧血,是10年后才闡明的;后者是由于維生素 B12缺乏所致。但在這個發(fā)現中,科學
工作者發(fā)揮了充分的想象力,這在獲得重大成果中是十分必要的。邁諾特在學生時代,
就對貧血及其他血液病有興趣。他試過用切除脾的辦法治療惡性貧血,但無長久效果:
在與惡性貧血病人的密切接觸中,他了解到這些病人非常厭惡肉食,于是他懷疑這種病
可能是一種營養(yǎng)缺乏病。這里用得著引用巴斯德的名言:"在觀察的領域中,機遇只偏
愛那種有準備的頭腦。"
人們早期對惡性貧血病的認識,遠在1872年,瑞士學者比爾默曾報道15例貧血病人,有14例死
亡,他稱之為"進行性惡性貧血"。4年后(1876)在英國一本醫(yī)學期刊的社論中,援引了
瑞士學者的稱呼,在英語中第一次用"惡性貧血,一種新病"來描述這種致死性貧血病。
此后,這種病逐漸引起醫(yī)學界的注意。
惡性貧血的特點是:血液中有不正常的巨型紅細胞,其紅細胞數目僅為 l00萬一
300萬/mm3。骨髓呈巨幼紅細胞生成,還可累及粒細胞及巨核細胞系列。臨床癥狀除貧
血外.常伴有舌痛、舌紅,輕微黃疽,周圍神經炎,還有手足麻木和蟻走感,下肢強直
和行動困難。
關于惡性貧血患者的血像,1874-1890年間在歐洲即有所描述。如1874年即記載有
其紅細胞的計數僅為正常人的 l/10;1877年法國即發(fā)現其血液中有大量的巨幼大型紅
細胞,提示有細胞成熟障礙。1916年,美國的邁諾特等人發(fā)現切除脾臟可使惡性貧血產
生短時期的好轉,但不持久。
關于惡性貧血病人胃液缺乏問題,早在19世紀50年代即由英國人喬思斯(H.
Jones)發(fā)現。還有報道某些患嚴重貧血的病人的尸體,其胃中的分泌腺大量萎縮。1860
年,一位美國醫(yī)生甚至認為,這種致死性貧血病是因胃液缺乏引起的消化不良所致。
1900年,丹麥的法勃和勃拉克檢查了33例這種病人,其胃中只有少量的酸或無酸。1921年,美國的列維因等用小直徑易彎曲的胃管,在6年內完成了150位惡性貧血病人的胃液檢測,發(fā)現其中99%的人在進食試餐后
沒有游離酸??菜鞯膬纫蜃雍屯庖蜃永碚?
在邁諾特等發(fā)現肝可治療惡性貧血之后,就有人把肝中的這個活性物質稱為"肝因
子",或"抗惡性貧血因子"。在此后3年,即1929年,坎索首先提出內因子和外因子理論來解釋惡性貧血的發(fā)病機理。在1926-1927年間,坎索還是--個從哈佛大學畢業(yè)不久的年輕住院醫(yī)師。他隨他的主任在波士頓市立醫(yī)院研究惡性貧血。在當時,惡性貧血在波士頓血液學界是一個熱門話題。
坎索知道惡性貧血病人的胃,分泌酸和胃蛋白酶的細胞都已萎縮;他也知道有人
設想這種病是一種營養(yǎng)缺乏病,如果認真選擇適宜食物,是可以治愈的。因此,他問自
己:為什么正常人不需要每天吃半磅肝來避免產生惡性貧血?正常人的胃是否可從一般
食物中取得相當于惡性貧血病人吃肝所取得的物質?他因此設想:如果我們設法填補了
惡性貧血病人缺乏的正常胃的某些成分,或者就有可能使惡性貧血病人的病情好轉。于
是,坎索開始進行以下實驗:
1.在自己身上做試驗??崭购?,他吃了300克幾乎是生的粉碎的瘦牛肉,在 X線觀
察下,一個小時后還有2/3留在胃中。他用刺激自己咽部的方法,把胃內食物都反吐出
來,獲得約200克半消化的牛肉。他向其中加入足量鹽酸,使其 pH達到2.5-3.5,然后
在37℃溫度下孵育;3一4小時,留此混合液備用。
2.設計以下兩組實驗來測定上述半消化的牛肉的效力。每組有惡性貧血患者10
人,實驗約10天,每天測定患者血液內網織紅細胞的數目,作為血細胞再生、病狀好轉
的標志。①第一組患者每日食物中只含200克粉碎的瘦牛肉,作為動物蛋白的唯一來
源,10天后并未見到網織紅細胞有所增加;②第二組患者每日給予上述由健康人消化牛
肉后吐出又經體外孵育的消化混合液。有趣的是,這一組病人在實驗第6天,血液中網
織紅細胞數即開始增加,第10天達到高峰。以后網織紅細胞數下降而正常紅細胞數開始
增加,一直延續(xù)到第30天。在這段期間,患者的健康愉快感也大有改善。這項結果與邁
諾特每日給予其惡性貧血 病人半磅肝的結果極為相似。
3.每日單獨給予惡性貧血病人150毫升由正常人提供的胃液,不給予動物蛋白,
對病情無效。
以上實驗結果是坎索于1929年發(fā)表的。簡單地說是:惡性貧血病人,對單獨給予
牛肉無效;單獨給予正常人的胃液也無 效;但對牛肉在體外與正常人胃液消化后的混
合液有良好反應。 因此,結論是:牛肉提供了一個外因子(extrinsic factor),而正
常人胃液提供了一個內因子(intrinsic factor),二者合一,才對惡性貧血病的病情好
轉有效。
外因子和內因子的本質是什么
自從發(fā)現"肝因子"以及由坎索提出內外因子理論之后,有不少學者進行這方面的研
究。但由于缺乏相似的動物模型以及不易找到復發(fā)的惡性貧血病人(此種病人大都已得
到根治)進行提純物質的規(guī)定,以致研究工作進展很慢,直到20年后的 l948 年,才成
功地將"肝因子"(也就是坎索所稱的“外因子”)提純,而內因子則一直沒有完全搞清
楚。 |
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