阿莫西林與克拉維酸復(fù)合制劑臨床藥理研究進(jìn)展

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阿莫西林與克拉維酸復(fù)合制劑臨床藥理研究進(jìn)展

       關(guān)鍵詞： 阿莫西林／藥理學(xué)；棒酸類／藥理學(xué)；藥物協(xié)同作用
       中圖號　R978．1

       β-內(nèi)酰胺類抗生素是目前臨床應(yīng)用的最主要的抗感染藥物，具有選擇性高、毒性低的特點。特別是60年代以來，開發(fā)出半合成青霉素，如氨芐西林（Ampicillin）、阿莫西林（Amoxicillin）、哌拉西林（Piperacillin）等，品種多并且臨床療效突出。同時β-內(nèi)酰胺酶抑制劑亦開發(fā)出克拉維酸（Clavulanicacid）、他唑巴坦（Tazobactam）等〔1〕。半合成青霉素現(xiàn)已形成耐酸青霉素、對青霉素酶穩(wěn)定的青霉素、廣譜青霉素、主要抗革蘭氏陰性（G－）菌的青霉素、對綠膿桿菌有效的廣譜青霉素以及與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑等6大系列，極大地改善了天然青霉素的缺點。特別是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與阿莫西林等β-內(nèi)酰胺類抗生素有協(xié)同抗菌作用〔2〕，已研制成功的制劑有片劑、膠囊、針劑、沖劑、咀嚼片、滴劑、糖漿等。阿莫西林與克拉維酸的比例為2∶1、4∶1、5∶1、7∶1和10∶1不等〔3，4〕。這些藥物的出現(xiàn)，對β-內(nèi)酰胺酶類藥物產(chǎn)生耐藥性提供了安全有效的解決方法。本文對臨床廣泛使用的阿莫西林與克拉維酸復(fù)合制劑的臨床藥理研究進(jìn)展作一介紹。
　　1　藥代動力學(xué)
　　阿莫西林口服吸收好，食物對胃腸道藥物吸收影響不大，達(dá)峰時間為1～2h，單次給藥250mg的峰濃度約為5μg／ml，比相似劑量的氨芐西林高2倍以上。劑量加倍峰濃度相應(yīng)增高1倍，但給藥1g血藥濃度約為15μg／ml，服藥8h后血藥濃度仍超過有效血藥濃度。肌內(nèi)注射的血藥濃度與口服相似。血漿蛋白結(jié)合率約20％，血漿半衰期為1～1．5h，但新生兒及老年人有所延長，腎功能不全患者的半衰期可延長至7～20h。阿莫西林廣泛分布于體內(nèi)各種組織，體液，乳汁、唾液、汗液和淚液中可含微量本品，痰中藥物濃度為血藥濃度的1／20～1／16，腦脊液的藥物濃度約為血藥濃度的1／10，炎癥時藥物濃度可明顯提高。本品可通過胎盤屏障。服藥6h后約60％的阿莫西林以原型經(jīng)腎小球濾過和腎小管分泌排出，少量代謝為青霉氧酸隨尿排泄，給藥250mg尿藥濃度約為300μg／ml。丙磺舒可競爭性抑制本品由腎小管分泌而減慢排泄，阿莫西林可通過血液透析排除〔5〕。
　　克拉維酸吸收不受進(jìn)食或氫氧化鋁抗酸劑的影響?？崭箍诜?25mg，達(dá)峰時間為1～2小時，峰濃度為2～4μg／ml，血漿蛋白結(jié)合率超過30％。克拉維酸迅速分布于體內(nèi)各組織和體液中，胸腹水中藥物濃度均超過血漿濃度的50％以上，在膽汁、中耳炎和扁桃體中可達(dá)到有效治療濃度，骨皮質(zhì)亦能達(dá)到較高濃度。本品可透過胎盤屏障，但難以透過正常血腦屏障，炎癥時腦脊液可達(dá)到有效治療濃度。血漿半衰期為0．76～1．4h。服藥6h后，約60％以原型經(jīng)腎小球濾過排出，亦可通過血液透析排除〔5〕。本品與阿莫西林合用時，各自的藥代動力學(xué)參數(shù)與單用時相似〔6〕。
　　2　抗菌作用的實驗研究
　　2．1　體外抗菌作用研究〔7～10〕：大量體外抗菌作用研究表明β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合應(yīng)用后可增強后者的抗菌活性。阿莫西林與BRL42715或與克拉維酸合用的體外抗菌研究發(fā)現(xiàn)，克拉維酸提高阿莫西林對克雷伯桿菌屬、普通變形桿菌等少數(shù)腸道產(chǎn)酶桿菌等的抗菌作用4～32倍，對嗜血流感桿菌的抗菌活性提高32倍。對于卡它莫拉菌，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑可提高阿莫西林抗菌活性4～32倍。但是對甲氧西林耐藥葡萄球菌（MRSA），酶抑制劑對阿莫西林的保護(hù)作用極為有限。另外，阿莫西林對于產(chǎn)酶厭氧菌脆弱類桿菌的抗菌活性，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑具有增強作用，約為64倍。阿莫西林－克拉維酸復(fù)合物敏感性試驗研究結(jié)果表明，無克拉維酸的阿莫西林溶液MIC50和MIC90分別為1024、＞2048μg／ml；當(dāng)阿莫西林與克拉維酸之比為2∶1時，作用最強，MIC50和MIC90分別是8和32μg／ml，對96％的菌株敏感。當(dāng)比例為4∶1時，MIC50和MIC90分別為16和32μg／ml，對92％的菌株保持敏感；比例為8∶1時，MIC50和MIC90分別為16和64μg／ml，僅對87％的菌株敏感。但國內(nèi)學(xué)者報道〔11〕，克拉維酸與阿莫西林的比例在1∶1～1∶10范圍內(nèi)抗菌作用變化不大。
　　國外學(xué)者利用由住院患者分離的5626株菌進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，阿莫西林／克拉維酸、哌拉西林／他唑巴坦及亞胺培南對葡萄球菌和腸球菌的抗菌活性相當(dāng)，較頭孢他啶及環(huán)丙沙星強。
　　國內(nèi)學(xué)者對安滅菌（每支含阿莫西林1g、克拉維酸0．20g）、氨芐西林及頭孢唑啉體外抗菌活性的比較研究顯示，安滅菌對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌及腸球菌的總抗菌作用較氨芐西林、頭孢唑啉強，累積抑菌率89．3％，與后二者相比差異顯著（P＜0．01＝。對葡萄球菌的抗菌作用，安滅菌與頭孢唑啉相近，優(yōu)于氨芐西林；對腸球菌的抗菌作用略好于氨芐西林，但后者耐藥率為31％。安滅菌對試驗的4種腸桿菌科細(xì)菌的累積抑菌率為71％，頭孢唑啉為73％，而氨芐西林僅為44％?？死撞窝讞U菌對氨芐西林天然耐藥，但對安滅菌的敏感率為55％。安滅菌對大腸桿菌的抗菌活性亦優(yōu)于氨芐西林，兩者對志賀菌及傷寒桿菌的作用相似。
　　多數(shù)體外試驗表明，阿莫西林與克拉維酸聯(lián)用可有效提高前者的抗菌活性，對耐阿莫西林的脆弱擬桿菌、粘膜炎布蘭漢球菌和大腸桿菌，以及嗜血菌屬、產(chǎn)氣腸桿菌、淋球菌、變形菌屬和金黃色葡萄球菌的敏感性均明顯提高。阿莫西林、克拉維酸以及阿莫西林與克拉維酸復(fù)合制劑對許多臨床重要的病原菌的MIC見表1。
　　2．2　體內(nèi)抗菌作用研究〔11，12〕：國內(nèi)學(xué)者觀察了安滅菌、克拉維酸及阿莫西林對
　　大腸桿菌、克雷伯肺炎桿菌及金黃色葡萄球菌感染小鼠的保護(hù)效果。結(jié)果是安滅菌對大腸桿菌感染小鼠的ED50為4．39mg／kg，與阿莫西林的3．26mg／kg相近，比克拉維酸的134．7mg／kg強約31倍。安滅菌對克雷伯肺炎桿菌感染小鼠的ED50為8．05mg／kg，比阿莫西林（200．4mg／kg）或克拉維酸（196．3mg／kg）強25倍。安滅菌對金黃色葡萄球菌感染的小鼠的ED50為2．87mg／kg，比阿莫西林（15．3mg／kg）強5倍，比克拉維酸（103．7mg／kg）強30倍。安滅菌的體內(nèi)抗菌作用明顯強于它的組成成份阿莫西林或克拉維酸單獨使用。
　　表1　各種病原菌對阿莫西林／克拉維酸及其復(fù)合成分的敏感性
病原菌 MIC（ρB／μg·ml－1）
阿莫西林／克拉維酸 阿莫西林 克拉維酸
大腸桿菌 5．0 5．0 5．0
傷寒桿菌 1．25 1．25 50．0
鼠傷寒桿菌 2．5 2．5 50．0
宋氏志賀菌 5．0 2．5 50．0
產(chǎn)氣克雷伯菌 2．51 25．0 50．0
奇異變形菌 1．21 5＞500．0 25．0
普通變形菌 5．0 500．0 125．0
摩氏變形菌 250．0 500．0 125．0
雷氏變形菌 250．0 125．0 125．0
斯氏普羅威登斯菌 125．0 250．0 125．0
產(chǎn)氣腸桿菌 125．0 500．0 125．0
綠膿桿菌 250．0 ＞500．0 125．0
粘質(zhì)沙雷菌 125．0 125．0 125．0
脆弱擬桿菌 1．25 25．0 50．0
流感嗜血桿菌 1．25 50．0 50．0
淋球菌 1．0 ＞10．0 5．0
枯草桿菌 0．5 0．25 25．0
產(chǎn)氣莢膜梭菌 0．05 0．05 25．0
金黃色葡萄球菌 2．52 50．0 12．0
厭氧消化鏈球菌 0．25 0．12 25．0
釀膿鏈球菌 0．02 0．02 12．0
肺炎鏈球菌 0．05 0．02 25．0
類鏈球菌 0．5 0．5 250．0
　　Cuffini等〔12〕對阿莫西林／克拉維酸等在體內(nèi)對人吞噬細(xì)胞及多形核細(xì)胞（PMNs）抗克雷伯肺炎桿菌活性進(jìn)行研究，實驗表明，克拉維酸抑制β-內(nèi)酰胺酶的活性，增強了阿莫西林和替卡西林的抗菌活性，使產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株對吞噬細(xì)胞的敏感性及人PMNs殺滅克雷伯肺炎桿菌活性顯著增強。
　　總之，體內(nèi)抗菌作用研究同樣證實了β-內(nèi)酰胺酶抑制劑與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合應(yīng)用可增強后者的抗菌作用。
　　3　細(xì)菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥性
　　3．1　耐藥性機理〔13，14〕：細(xì)菌中由染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥基因產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，如青霉素酶、頭孢菌素酶等。幾乎所有革蘭氏陰性菌均可產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，其中廣譜β-內(nèi)酰胺酶既能水解青霉素類，又能水解大多數(shù)頭孢菌素類。此外，由質(zhì)?？刂频募?xì)菌細(xì)胞膜通透性改變使許多抗生素難以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的作用靶位，而導(dǎo)致細(xì)菌耐藥，亦稱抗生素滲透障礙形成。青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）的改變，使藥物親和力降低，如PBPs在肺炎球菌、流感嗜血桿菌及淋病雙球菌中發(fā)生變異，也是耐藥性產(chǎn)生原因之一。已知甲氧西林耐藥葡萄球菌可產(chǎn)生PBP2a蛋白，這種蛋白與β-內(nèi)酰胺類抗生素親和力低，能逃避與β-內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)合，使細(xì)菌合成細(xì)胞壁的功能不受影響，從而使所使用的β-內(nèi)酰胺類抗生素失效。種是流出泵機制，由于細(xì)菌內(nèi)膜降低對抗生素的通透性或存在著將抗生素從細(xì)菌內(nèi)泵出的機制，使菌體內(nèi)抗生素的量減少而產(chǎn)生耐藥。
　　上述各種機制中，細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶是最常見和最重要的機制。
　　3．2　常見的產(chǎn)酶菌〔15～17〕：近年來隨著半合成青霉素類和頭孢菌素類的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌對藥物的耐藥性也逐漸增加，如耐氨芐西林的流感桿菌在某些地區(qū)的耐藥率高達(dá)35％，耐藥葡萄球菌已超過90％。陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、沙雷菌和不動桿菌對頭孢唑啉的耐藥率為71．8％～81．7％。淋球菌中產(chǎn)酶株約占15％。據(jù)文獻(xiàn)報道對阿莫西林／克拉維酸的耐藥菌已經(jīng)出現(xiàn)，耐藥率最高可占臨床分離菌株的5％。
　　3．3　細(xì)菌產(chǎn)酶耐藥問題的解決：①發(fā)展對β-內(nèi)酰胺酶相對或絕對穩(wěn)定的抗生素。②不耐酶的β-內(nèi)酰胺類抗生素與可以阻止細(xì)菌耐藥酶合成的抗生素合用。③耐酶β-內(nèi)酰胺類抗生素與不耐酶β-內(nèi)酰胺類抗生素合用。④β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。這類酶抑制劑與不耐酶β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用（如阿莫西林合用克拉維酸），通過β-內(nèi)酰胺酶抑制劑滅活β-內(nèi)酰胺酶，使β-內(nèi)酰胺類抗生素發(fā)揮原有的抗菌作用，是目前有效解決細(xì)菌產(chǎn)酶耐藥問題的主要方法。、
　　4 臨　床　應(yīng)　用
　　阿莫西林／克拉維酸作為重要的抗感染藥物已在臨床廣泛應(yīng)用，常用于敏感細(xì)菌所致的敗血癥，呼吸道、婦產(chǎn)科、骨和關(guān)節(jié)、胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)、皮膚和軟組織、嬰幼兒的感染及外科術(shù)后感染的預(yù)防〔18〕。還可用于治療口腔感染如難治性牙齦炎，其療效與阿莫西林加甲硝唑接近。對傷寒副傷寒、類鼻疽等治療亦取得了較好療效〔19〕。
　　5 不　良　反　應(yīng)
　　本品不良反應(yīng)較少見，且多屬輕微及一過性。臨床報道以胃腸道反應(yīng)較多見，如腹瀉、惡心、消化不良、嘔吐、假膜性腸炎等，若口服出現(xiàn)輕度胃腸道反應(yīng)，可餐后服藥。偶見皮疹，如蕁麻疹及紅斑疹，出現(xiàn)上述皮疹，表示出現(xiàn)過敏反應(yīng)，必須停藥。其它可有一過性可逆性肝功能異常、膽管炎、血管神經(jīng)性水腫，靜脈給藥可有局部反應(yīng)如淺表性靜脈炎。嚴(yán)重反應(yīng)率極低，如多型性紅斑，Stevens-Johnson綜合征，剝脫性皮炎，肝功能障礙等。有青霉素過敏史及過敏體質(zhì)者可發(fā)生過敏性休克。
　　綜上所述，β-內(nèi)酰胺類抗生素抗菌譜廣，殺菌力強，毒性低，仍然是臨床治療感染性疾病的重要藥物。今后的發(fā)展方向是擴大抗菌譜，增強抗菌活性，特別對耐藥菌有效；改變藥代動力學(xué)性質(zhì)，以提高生物利用度或延長消除半衰期等。盡管β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的開發(fā)和應(yīng)用為臨床治療產(chǎn)酶耐藥菌所致的嚴(yán)重感染提供了有力武器，但隨著細(xì)菌耐藥和產(chǎn)酶數(shù)量的增加，現(xiàn)有的酶抑制劑將難以有效控制。進(jìn)一步開發(fā)新的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及β-內(nèi)酰胺類抗生素與β－內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑勢在必行。
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（本文系轉(zhuǎn)載）

[ 本帖最后由 xuhua 于 2008-1-22 10:16 編輯 ]

康泰爾

謝謝你了！我想問一下阿莫西林和TMP按4：1使用會有什么效果??？》