鴨漿膜炎病藥物防治研究進展

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鴨疫里氏桿菌 (Riemerella anatipestifer ， RA) 病，又稱鴨傳染性漿膜炎。主要侵害 2 周齡～ 7 周齡小鴨，發(fā)病嚴重，死亡率高達 60% 以上，且分布廣泛。自 1932 年在美國紐約長島發(fā)現(xiàn)以來，現(xiàn)在世界各個養(yǎng)鴨地區(qū)均有發(fā)生。防治措施主要有疫苗預防和藥物防治，據(jù)張大丙等 [1] 、 Pathamasophon P 等 [2] 報道國外鴨 RA 已有 21 個血清型，我國存在至少 13 種血清型 [3] 。 RA 血清型較多，不同血清型對異型強毒沒有保護力或保護力很低，所以疫苗保護率低，藥物防治則是在目前及今后相當長時間內控制該病的主要有效措施。 鴨 RA 在獸醫(yī)微生物學上 [4] 的地位屬里氏桿菌屬，生長特性類似巴氏桿菌，防治時應優(yōu)選抗革蘭氏陽性菌較強的抗生素及廣譜抗菌藥，如氨基糖苷類、頭孢菌素類、氟喹諾酮類、四環(huán)素類等。另外，一些具有抗菌活性的中藥及其提取物，如板蘭根、苦參、牛至油、黃連素、大黃苷等及抗菌肽等，也能用于本病的防治。 1 　抗生素 1.1 　 β- 內酰胺類抗生素及 β- 內酰胺酶抑制劑 此類藥物抗菌機制是與細菌內膜蛋白質分子 (Penicllin binding proteins ， PBPs) 相結合， PBPs 可以活化細胞壁中轉肽酶和羧肽酶等，其與 β- 內酰胺環(huán)類抗生素結合后便失去活性，導致細胞壁肽鏈交聯(lián)中止，同時抑制正常糖肽結構的形成，最終抑制細胞壁的合成而呈現(xiàn)殺菌作用。多數(shù)革蘭氏陰性菌能產生水解 β- 內酰胺環(huán)的 β- 內酰胺酶而使此類抗生素失去活性，而 β- 內酰胺酶抑制劑與此類抗生素聯(lián)合應用可滅活 β- 內酰胺酶而發(fā)揮抗生素原有的抗菌作用。常用的 β- 內酰胺酶抑制劑有克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦，常見復方制劑有阿莫西林＋克拉維酸、氨芐西林＋舒巴坦、頭孢哌酮＋舒巴坦等。 治療鴨 RA 病常用的青霉毒類藥物有阿莫西林和氨芐西林。阿莫西林、氨芐西林是兩種半合成廣譜青霉素類抗生素，作用范圍較青霉素廣泛，過敏反應少，肌注、內服均易吸收。劉穎等 [5] 對全國各地 85 株 RA 菌進行藥敏檢測發(fā)現(xiàn)， 100% 對氨芐西林、阿莫西林敏感。黎滿香等 [6] 2003 年對湖南株鴨 RA 進行藥敏試驗，結果表明對阿莫西林、氨芐西林均呈高敏 ( ＞ 15 mm) ，可見大多地區(qū) RA 菌株對上述兩藥均敏感，也有部分地區(qū)的菌株對氨芐西林不敏感。趙瑞宏等 [7] 對分離自安徽的 11 株鴨 RA 菌進行藥敏試驗表明，氨芐西林的高敏率為 0 ，中敏率為 18.2% ， 81.8% 耐藥，估計是氨芐西林在本地區(qū)的細菌感染中應用較為廣泛而選擇出耐藥菌株所致。 頭孢菌素類為廣譜半合成 β- 內酰胺類抗生素，殺菌力強，抗菌譜廣，毒性小，主要作用于抗生素結合蛋白 (PBPs) ，其結構上 R 1 基團決定本類藥物的抗菌性質，此基團含 2- 氨基噻唑結構可使抗菌活性增強 [8] 。防治鴨漿膜炎多用第 2 、第 3 代頭孢菌素，如頭孢噻呋、頭孢噻吩、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢哌酮等。 頭孢噻呋是美國普強公司于 20 世紀 80 年代開發(fā)成功的畜禽專用第 3 代頭孢菌素類藥物，抗菌譜廣且活性強。 Shryock T R 、 Salmon S A 等對獸醫(yī)臨床分離的禽病原菌的抑菌試驗表明，對溶血性巴氏桿菌、多殺性巴氏桿菌的 MIC 值均 ¡Ü0.06 ¦Ìg/mL 。王付民等 [9] 對頭孢噻呋的體外抗菌活性研究表明，獸醫(yī)臨床分離的巴氏桿菌 MIC 值為 0.003 125 ¦Ìg/mL ～ 0.012 5 ¦Ìg/mL 。 Chang C F 等 [10] 報道，頭孢噻呋對鴨 RA 的 MIC 值 0.12- ＞ 32 ¦Ìg/mL ；實驗室攻毒治療試驗表明，單劑量 2 mg/kg 體重皮下注射治療鴨傳染性漿膜炎，治愈率可達 73% ，而對照死亡率則高達 90% ，試驗證明頭孢噻呋用于治療鴨漿膜炎將具有優(yōu)異效果。 頭孢噻吩、頭孢曲松、頭孢噻肟等 [11] 均是用于治療鴨 RA 病的常用頭孢類藥物。與 PBPs 具有很強的結合親和力，主要抑制細胞壁肽多糖的形成，對耐一代頭孢菌素和慶大霉素的鴨 RA 有效。頭孢哌酮為超廣譜抗生素，通過抑制細菌細胞壁的合成而產生殺菌作用，在體外除對各種臨床致病菌株都有活性以外 [12] ，還能耐受多種 β- 內酰胺酶的破壞，因此對其他頭孢菌素耐藥的菌株本品有效。劉穎等對鴨 RA 的藥物敏感性檢測發(fā)現(xiàn)，全國各地共 85 株 RA 菌株均對頭孢噻肟、頭孢呋新、頭孢噻吩等敏感。

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1.2 　氨基糖苷類藥物 該類抗生素主要作用于細菌體內的核糖體，抑制細菌蛋白質的合成過程，使合成異常蛋白，對靜止期細菌的殺滅作用強。其突出特點是水溶性好，性質穩(wěn)定，抗菌譜廣，對多種革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌及結核桿菌均有效。由于其脂溶性差，口服吸收不好，多以肌注用藥，有部分或完全交叉耐藥性。防治鴨漿膜炎有鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、阿米卡星、小諾米星、安普霉素等。鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素在早期獸醫(yī)臨床上發(fā)揮有重要作用，隨應用時間的延長，耐藥性較為普遍，之間有部分或完全交叉耐藥性。目前治療鴨 RA 病多選擇氨基糖苷類藥物，如阿米卡星、小諾米星、安普霉素等。 阿米卡星為卡那霉素 A 的衍生物，半合成氨基糖苷類藥物?？锅?/font> RA 菌活性較強，且與前 3 種氨基糖苷類藥物間無交叉耐藥性，自上世紀末以來在獸醫(yī)臨床上應用非常廣泛。何輝等 [13] 2005 年對廣東 10 株鴨 RA 的藥敏試驗表明， 50% 菌株對阿米卡星敏感， 50% 菌株產生耐藥。劉穎等 (2005)K-B 紙片法對 85 株 RA 藥敏分析結果，對阿米卡星的高敏率為 43.5% ，耐藥率為 25.9% 。黎滿香等 (2003) 發(fā)現(xiàn)湖南某鴨場 RA 對阿米卡星呈現(xiàn)中敏。隨著應用的廣泛，也出現(xiàn)一定的耐藥現(xiàn)象，應根據(jù)地區(qū)藥敏監(jiān)測情況，合理選用此藥。 小諾米星抗菌譜、抗菌活性類似阿米卡星，主要抑制細菌蛋白質的合成，并有破壞細胞膜的作用。突出特點是對氨基糖苷轉移酶穩(wěn)定，此酶能使卡那霉素、慶大霉素、阿米卡星等鈍化，并對乙酰基轉移酶 AAC 的耐藥菌株也有抗菌作用，即本品對產酶的氨基糖苷類耐藥菌株有效。安普霉素是獸醫(yī)專用的氨基糖苷類抗生素 [14] ，能有力阻止細菌蛋白質的合成，對其他抗生素耐藥的細菌有較強作用。多種菌類的試驗表明， 90% 以上對安普霉素敏感，屬正在推廣的防治鴨 RA 病的藥物。 1.3 　四環(huán)素類藥物 四環(huán)素類抗生素主要通過與細菌核糖體 30 S 亞基在 A 位上特異性結合，阻止氨基酰 -RNA 在該位置上的聯(lián)結，抑制肽鏈延長和蛋白質合成。另一機制是引起細菌胞質膜通透性改變，使胞內的核苷酸等主要營養(yǎng)物質外泄，而迅速抑制 DNA 復制。該類藥物主要有金霉素、四環(huán)素、土霉素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素等。 金霉素、土霉素、四環(huán)素是早期的四環(huán)素類藥物，現(xiàn)因應用時間過長、耐藥嚴重，已較少作為治療用。多西環(huán)素則以其優(yōu)良的抗菌特性、吸收特性及廣泛的抗菌譜在獸醫(yī)臨床上發(fā)揮著重要作用，在應用于獸醫(yī)臨床 30 多年以來取得了良好效果。內服后吸收迅速，生物利用度高，組織滲透力強， 易進入細胞內。 體內、外抗菌活性較土霉素、四環(huán)素強 2 倍～ 10 倍。劉穎 (2005) 對 85 株 RA 藥敏分析結果表明，對多西環(huán)素有 100% 的高敏率。但部分地區(qū)也有耐藥現(xiàn)象，黎滿香等 (2004) 、李峰等 (2003) 研究發(fā)現(xiàn)湖南、山東出現(xiàn)耐藥菌株。米諾環(huán)素在本類抗生素中，抗菌活性最強，并具有長效性質；口服吸收良好、生物利用度高，全身分布廣泛，群體給藥方便，且作為新藥與多西環(huán)素無交叉耐藥性，用于治療鴨 RA 病將具有良好的臨床效果。

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1.4 　氯霉素類藥物 氯霉素抗生素易透入細胞內對致病菌發(fā)揮強大的抗菌作用，但毒性較大。該類藥物主要有氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考。氯霉素因抑制骨髓造血機能而禁止使用于所有食品動物。甲砜霉素克服了氯霉素的毒性，但是不能解決其耐藥性問題，因此甲砜霉素在上市不久便出現(xiàn)了耐藥性，當前治療鴨 RA 病本類藥物首選氟苯尼考。 氟苯尼考是由先靈 - 保雅公司研制的動物專用抗生素，特點是抗菌活性強、吸收良好、分布廣泛，無潛在致再生障礙性貧血作用 [15] ，對甲砜霉素和氯霉素耐藥的菌株仍對本品仍敏感。自 1998 年在中國上市以來主要用于治療鴨 RA 病、大腸埃希菌病。吳南洋 (2000) 通過體外抑菌試驗及臨床治療發(fā)現(xiàn)， 7 株 RA 均對氟苯尼考高敏；按 20 mg/kg 體重肌注或皮下注射治療鴨 RA 感染，治愈率達 85% 以上； 5% 氟苯尼考注射劑，按 1¡Á10 － 3 濃度飲水 3 d ，治愈率達 85% 以上。劉小艷 [16] 用 10% 氟苯尼考注射液肌注 (25 mg/kg 體重 ) 治療鴨漿膜炎，連用 3 d ，有效率達 97.7% ，治愈率達 95.1% 。在臨床應用上取得很好的效果，且未見有耐藥菌株報道，目前仍是治療鴨 RA 病的首選藥物之一，但隨著應用時間延長，應適時進行藥敏檢測并進行耐藥分析。 1.5 　抗菌肽 抗菌肽 (antibacterial peptide ， ABP) 又稱抗微生物肽或肽抗生素，廣泛分布于細菌、病毒和各種動植物體內。具有廣譜抗菌作用，能殺死抗生素耐藥菌株，且殺菌機制使病原菌不易產生耐藥性突變，其殺菌機理獨特有望開發(fā)成為新一代抗菌藥物，且能夠歸避化學抗生素的藥物殘留和耐藥現(xiàn)象兩大問題，其將在以后的獸醫(yī)抗菌臨床及治療鴨 RA 感染上發(fā)揮重要作用。華南農業(yè)大學研制的抗菌肽通過對豬、雞、蝦的臨床中試，抗菌效果顯著 [17-18] 。但是天然抗菌肽的提取純化工藝復雜，成本較高，用基因工程方法生產又可能對宿主菌有殺傷作用而影響其表達等限制性因素，會影響其在臨床上的應用。

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2 　合成抗菌藥物 2.1 　氟喹諾酮類藥物 氟喹諾酮類藥物 (FQs) 主要作用于細菌的 DNA 旋轉酶 (DNA Gyrase) ，抑制 DNA 合成而致細菌死亡，還通過 ¡° 抗生素后效應 ¡± 而發(fā)揮殺菌作用 [19] 。其特點是抗菌譜廣、殺菌力強 ( 在體外很低的藥物濃度即可顯示高度的抗菌活性， MIC 值最小可達 0.001 25 ¦Ìg/mL) 、臨床療效好、動力學性質優(yōu)良 ( 吸收快、體內分布廣泛，可多途徑投藥 ) 、與其他抗生素無交叉耐藥性等。治療鴨 RA 病最常用的是第 3 、第 4 代產品，如諾氟沙星、洛美沙星、左旋氧氟沙星、環(huán)丙沙星、恩諾沙星、加替沙星及奧比沙星等。 環(huán)丙沙星、恩諾沙星、左旋氧氟沙星抗菌活性較諾氟沙星、洛美沙星強，平均強 2 倍～ 4 倍。自 20 世紀 80 年代末環(huán)丙沙星、恩諾沙星投放中國市場以來，其在鴨漿膜炎等細菌病的治療中占有舉足輕重的地位，至今仍有一些菌株對其敏感。與此同時，由于其在臨床上的大量使用，甚至是濫用，其耐藥性也最嚴重 [20-21] 。王銘杰 (1999) 報道獸醫(yī)臨床分離的大腸埃希菌對 FQs 的耐藥率超過 71% 。楊漢春 (2003) 調查了 71 株雞源大腸埃希菌對 9 種 FQs 的耐藥性，結果表明臨床分離株對環(huán)丙沙星、恩諾沙星等耐藥率均超過 55% ，最高可達 99% 。鴨 RA 菌株的耐藥分析未見報道，但不排除有耐藥菌株，用環(huán)丙沙星、恩諾沙星、左旋氧氟沙星等治療鴨漿膜炎時應通過藥敏試驗確定。 加替沙星由日本杏林公司研制于 1999 年，在美國首次上市，是一種新型廣譜 8- 甲氧氟喹諾酮抗生素，口服易吸收，絕對生物利用度為 96 % 。對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陽性菌活性為環(huán)丙沙星和左氧氟沙星的 2 倍～ 32 倍，且對已發(fā)生基因突變的環(huán)丙沙星耐藥菌株，加替沙星的殺菌作用為環(huán)丙沙星的 4 倍以上。且本品與其他同類藥物交叉耐藥性低，是目前日益推廣的治療鴨漿膜炎 FQs 藥物。 奧比沙星 [22] 與恩諾沙星、單諾沙星同為第 3 代氟喹諾酮類動物專用抗菌藥物。國外將該藥用作治療豬和牛等家畜的肺炎與腹瀉病的特效藥，還未用于治療禽病。其抗菌活性較高，生物利用度高達 89% ～ 100 % ，且用藥后吸收及組織穿透性強，無體內積蓄、無殘留。是一個頗具特色、總體效果優(yōu)于恩諾沙星和單諾沙星的動物專用抗菌藥，可用于防治鴨 RA 病，在國外已有制劑上市，我國尚處于研發(fā)階段。

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2.2 　磺胺類藥物 磺胺類藥物能夠抑制細菌的核酸代謝而發(fā)揮抗菌作用，是最早人工合成的有效的治療廣泛性細菌感染的藥物。其在一定的歷史時期內曾作為抗感染和治療傳染病的中流砥柱，但由于細菌耐藥性的增加及更為安全有效的抗生素的問世，其重要性已逐漸降低，在防治鴨 RA 病感染時，已逐漸被較新的抗菌性質優(yōu)良、動力學性質優(yōu)良及安全性較高的藥物所替代，如氟喹諾酮類、頭孢菌素類等。主要原因之一是磺胺類藥敏感菌無論在體內、體外極易產生耐藥性，且磺胺藥物之間交叉耐藥性嚴重，其次是安全范圍小，副作用多 ( 抑制免疫功能、腎毒性強 ) ，對食品動物有降低產蛋、影響采食和藥物殘留等問題，現(xiàn)絕大多數(shù)磺胺藥在蛋禽產蛋期、肉禽中均被禁用。

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3 　抗菌中藥及其提取物 在化學合成抗菌藥物大量使用甚至濫用的今天，鴨 RA 的耐藥譜不斷擴大，抗菌藥物的防治效果不斷下降。且化學藥物易在鴨體內形成殘留，嚴重影響人類健康和公共衛(wèi)生安全。大量實踐表明，中草藥及中藥復方制劑對鴨漿膜炎有較好的防治效果，并具有殘留低、治愈率高、無耐藥性等特點。中藥防治鴨漿膜炎更符合當今社會倡導的綠色養(yǎng)殖要求，有著廣闊的應用前景。 許多研究表明，單味中藥及復方中藥皆具有一定的抑菌作用，如盧玉葵等 [23] 研究 40 種中藥對鴨 RA 的體外抑菌效果，發(fā)現(xiàn)黃連、大黃、黃柏、板藍根、石榴皮、薄公英等均對 RA 有較強抑制作用。徐云會等 [24] 用中藥制劑 ¡° 漿炎速停 ¡±( 主要成分為中藥 ) 治療鴨漿膜炎，治愈率達 89.7% ，有效率達 92.0% 以上，臨床效果顯著。 牛至油是一種從自然界植物 ¡° 牛至 ¡± 中提取的揮發(fā)油，是一種新型動物保健藥物。其主要成分有香芹酚、麝香草酚、百里酚、香荊芥酚等。酚類化合物有較強的抗菌活性，能迅速穿透病原微生物的細胞膜，破壞其正常代謝機能，并有效阻止線粒體內的呼吸氧化過程，使病原微生物喪失能量而死亡。多家資料表明，牛至油在稀釋至 4 000 倍～ 5 000 倍時仍具有較強抗菌活性，并對多種細菌有效。因此牛至油是今后用于治療鴨 RA 感染，尤其是治療耐藥廣泛的 RA 菌株感染的重要中藥。

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4 　結語 由于大量抗生素及抗菌藥用于治療鴨疫里氏桿菌病，造成鴨 RA 耐藥現(xiàn)象日益增多，耐藥率高且廣泛，交叉耐藥性多。因此，臨床防治鴨漿膜炎時，有條件的地區(qū)應首先進行藥物敏感性檢測，根據(jù)藥敏結果選擇敏感性高的藥物。無條件的地區(qū)可以采取聯(lián)合用藥，提高治療效果。常見的聯(lián)合用藥方法有，適當聯(lián)合應用抗生素，如多西環(huán)素 - 氟苯尼考、環(huán)丙沙星 - 氨芐西林、頭孢菌素 - 酶抑制劑及頭孢菌素類 - 氟喹諾酮類藥物等。也可以采用中西藥復方，如姚林宇 (2005) 用中藥黃連、白頭翁、黃柏、黃芪等拌料，阿米卡星注射治療鴨 RA 病，治愈率高達 96.9% 。陳基 (2002) 用禽菌靈 ( 中藥制劑 ) 拌料，菌必治 ( 西藥 ) 飲水治療嚴重鴨疫里氏桿菌病，取得良好效果。地方獸醫(yī)部門應建立藥敏試驗指導下的抗菌藥物防治制度，以指導臨床有效防治鴨 RA 病。 引自《動物醫(yī)學進展》

光明動物醫(yī)院

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hy8039

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jydq

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