解決仔豬斷奶應(yīng)激的新途徑

和興

摘要：　生長(zhǎng)激素配體（Ghrelin）是一個(gè)由28個(gè)氨基酸組成的多肽。它是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的生長(zhǎng)激素促分泌劑受體(GHS－R) 的內(nèi)源性配體。Ghrelin 主要由胃分泌,下丘腦、腎臟、胎盤均有分泌。Ghrelin可提高循環(huán)中GH，促進(jìn)食欲，促進(jìn)胃酸、胃動(dòng)素、胃泌素和消化酶分泌，這對(duì)緩解仔豬斷奶應(yīng)激是非常重要的。 關(guān)鍵詞：Ghrelin，生長(zhǎng)激素，消化代謝，斷奶仔豬，斷奶應(yīng)激 仔豬斷奶后，對(duì)飼料消化吸收不良、腹瀉、生長(zhǎng)停滯，甚至出現(xiàn)僵豬或死亡，給養(yǎng)豬業(yè)造成很大經(jīng)濟(jì)損失。如何解決這一問(wèn)題，成為國(guó)內(nèi)外近些年來(lái)研究的熱點(diǎn)。目前大多研究表明，仔豬斷奶后的瓶頸是如何解決采食量，以及仔豬斷奶后所造成的消化道功能衰退。新近發(fā)現(xiàn)的一個(gè)小分子腦腸肽—Ghrelin 使得在生長(zhǎng)調(diào)節(jié)及消化代謝方面的研究又有了新的進(jìn)展。這對(duì)解決仔豬斷奶綜合癥提供了一條有效的途徑。 1 概述 Ghrelin 是1999 年Kojima 等發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)生長(zhǎng)激素促分泌劑( GHSs) 受體的內(nèi)源性配體，是由28 個(gè)氨基酸組成的小分子多肽。它的序列為GSSFLSPEHQKAQQKESKPPAKLQPR，第3 位絲氨酸上有?；鶊F(tuán)[O = C－(CH2 ) 6－CH3 ]，該基團(tuán)對(duì)于其生理活性很重要（Wren等2001）。Ghrelin主要合成于胃，但可特異性刺激垂體前葉釋放生長(zhǎng)激素(GH)，并可作用于下丘腦弓狀核，起保持能量自穩(wěn)平衡的作用，Ghrelin還可以促進(jìn)胃酸、胃泌素（gastrin）、胃動(dòng)素（motilin）和消化酶的分泌。因此，Ghrelin可能是下丘腦、垂體、胃之間內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的新的聯(lián)系紐帶（Kojima等，1999；Papotti等，2000；Mori等，2000）。Ghrelin 的互補(bǔ)脫氧核糖核酸(cDNA) 基因?yàn)榍癎hrelin 原的基因。人及大鼠的Ghrelin 僅在11 位及12 位上差兩個(gè)氨基酸。二者的前Ghrelin 原基因同源且在進(jìn)化上高度保守（Dieguez等，2000）。前Ghrelin 原基因還通過(guò)選擇性拼接產(chǎn)生第二個(gè)GHS－R的內(nèi)源性配體des－Gln14－ghrelin。它是一個(gè)由27 個(gè)氨基酸組成的多肽，4 位上比Ghrelin 少一個(gè)谷氨酰胺，其作用類似Ghrelin，但目前的研究資料尚少（Hosoda等，2000）。Ghrelin 除由胃分泌外，下丘腦、腸道、腎臟和胎盤中均有少量分泌（Gualillo等，2001）。Ghrelin 在血漿和組織中的濃度有所不同。如在胃及小腸中濃度是腎臟的140 倍，而在腎臟局部組織中的濃度又是血漿中的數(shù)倍，提示它可能通過(guò)自分泌和旁分泌在局部發(fā)揮作用（Peino等，2000；Mori等，2000）。 字串5 2 生物學(xué)效應(yīng) 2. 1 調(diào)節(jié)生長(zhǎng)　 Ghrelin 可使循環(huán)中GH 迅速、顯著而持久地增加，甚至比生長(zhǎng)激素釋放激素(GHRH)的作用還強(qiáng)（Tschop，2000）。Ghrelin與GHRH及生長(zhǎng)抑素(SS) 共同參與調(diào)節(jié)GH 的分泌。研究表明，Ghrelin 可能作用于一個(gè)不同于GHRH 和SS 的特殊調(diào)節(jié)系統(tǒng)，可能是直接促進(jìn)GH 的釋放；或抑制內(nèi)源性GH 釋放抑制因子(SRIF)的釋放。但Ghrelin 的此種作用可能需要完整的GHRH 軸的存在（Janssen等，2001）。Ghrelin 還可以促進(jìn)促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH) 、腎上腺皮質(zhì)激素(cortisol) 、催乳素(PRL) 的釋放（Horvath等，2001）。 研究表明，Ghrelin 有很強(qiáng)的促GH 釋放的作用，無(wú)論腦室內(nèi)給藥、靜脈注射還是腹腔內(nèi)給藥，均有相似的作用。從外周靜脈給予健康志愿者Ghrelin (1. 0 μg Pkg) 可促進(jìn)GH 的釋放，明顯強(qiáng)于同等劑量的GHRH29 所引起的GH 釋放（Shiiya等，2001）。Ghrelin 促GH 釋放的作用呈劑量依賴性，給健康志愿者靜脈注射Ghrelin 3. 3μgPkg、6. 6μgPkg后，GH 水平升高，峰值分別為69. 8μgPL 和90. 9μgPL，均顯著高于安慰劑組及小劑量Ghrelin (1μgPkg) 組（Shintani等，2001）。分別給大鼠靜脈注射Ghrelin 0. 2 mgPkg、1. 0 mgPkg 、5. 0 mgPkg，30min 后GH 水平分別升高43. 3μgPL 、81. 5μgPL 、107μgPL（Horvath等，2001）。另一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，分別給活動(dòng)大鼠靜脈注射同等劑量的Ghrelin 和GHRH，在給予3 nmolPkg (Ghrelin 9. 9μgPkg)后GH水平升高，兩組間曲線下面積和峰值相似；給予12 nmolPkg(Ghrelin 39. 8 μgPkg) 時(shí)，促GH釋放作用達(dá)到最大，Ghrelin組GH峰值及曲線下面積明顯高于GHRH組（Yukari等，2002）。大鼠腦室內(nèi)注射Ghrelin 后，血漿GH 水平呈劑量依賴性上升，但是垂體的GH mRNA未變化，因此Ghrelin可促進(jìn)GH的釋放，但不增加GH的合成。 字串5 2. 2 調(diào)節(jié)采食量　 大鼠饑餓時(shí)血漿中的Ghrelin 增加，在攝食(或進(jìn)食糖類)后Ghrelin下降，且與胃內(nèi)的飽足感無(wú)關(guān)（Tschop等，2001）。Ghrelin與體內(nèi)能量調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)之間有密切聯(lián)系。在下丘腦NPY神經(jīng)元中有GHSR 存在。試驗(yàn)表明，經(jīng)中樞給予大鼠Ghrelin 500 ng 后，下丘腦NPY 的mRNA 水平上升了大約160 %（Asakawa等，2001）；經(jīng)中樞給予大鼠Ghrelin 3 nmol (9. 9μg) 增加攝食的作用幾乎等同于5nmol NPY的作用（Ukkola等，2001）。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)NPY的抗體或拮抗物可以降低Ghrelin 增加攝食的作用（Tschop等，2001）。NPY的Y1 受體拮抗劑也可以抑制Ghrelin 增加攝食的作用。因此，Ghrelin可能通過(guò)NPY 及Y1 受體影響攝食（Asakawa等，2001）。研究表明，Ghrelin 促進(jìn)攝食的作用可能是由于Ghrelin 的釋放增加了刺鼠相關(guān)蛋白(AGRP) mRNA的表達(dá)（Dasl等，2001）；也可能是Ghrelin增強(qiáng)下丘腦的弓狀核中相關(guān)細(xì)胞(如NPY神經(jīng)元) 的活性，增加NPY基因的表達(dá)，從而增加攝食（Tschop等，2001）。 2. 3 調(diào)節(jié)消化代謝 Ghrelin的結(jié)構(gòu)和功能與胃動(dòng)素相類似，并可通過(guò)促進(jìn)胃動(dòng)素的分泌而發(fā)揮作用。研究表明，Ghrelin呈劑量依賴性增強(qiáng)胃腸道活動(dòng)具有①?gòu)?qiáng)烈刺激上消化道機(jī)械運(yùn)動(dòng)和生理肌電活動(dòng)；②促進(jìn)食管下段括約肌壓力的增高；③刺激胃運(yùn)動(dòng)，但減緩胃排空（Takeyama等，1994 ；Sakai等，1994）；④通過(guò)膽堿能的作用促進(jìn)胰腺分泌；還可以促進(jìn)膽囊的收縮，釋放膽汁，有利于食物的消化和吸收（Chey等，2001）。血中胃動(dòng)素含量波動(dòng)較大，正常情況影響血中胃動(dòng)素水平與進(jìn)餐和進(jìn)餐的種類，胃腸道的消化過(guò)程和消化期間，胃容量的擴(kuò)大，小腸活動(dòng)狀態(tài)和十二指腸內(nèi)酸度，以及其它消化道激素的作用等有關(guān)。 字串2 Ghrelin具有保護(hù)消化道黏膜和分泌胃泌素（Gas）的作用（Konturek等，2004）。給大鼠靜脈注射Ghrelin (0. 8～20 mgPkg) 20 min 后胃酸分泌達(dá)到高峰，50 min 時(shí)基本恢復(fù)，產(chǎn)生的最大效應(yīng)相當(dāng)于組胺(3 mgPkg) 刺激的胃酸分泌。胃泌素可以促進(jìn)幼齡動(dòng)物胃酸和消化酶的分泌，有利于食物的消化吸收；同時(shí)它還可以刺激降鈣素的釋放，幫助鈣的吸收和利用，促進(jìn)骨骼的生長(zhǎng)發(fā)育；胃泌素還可促進(jìn)胃腸和胰腺等器官功能的進(jìn)一步完善，尤其對(duì)早產(chǎn)兒特別重要。此外，胃泌素還有營(yíng)養(yǎng)作用，可以增強(qiáng)胃腸道的抗病能力，減少腹瀉、腹痛或消化不良癥的發(fā)生（Marion等，2003；Toullec等，1994；Salfen等，2003））。試驗(yàn)證明，外源性Gas-17的營(yíng)養(yǎng)作用在泌酸粘膜，而五肽Gas也能對(duì)消化系統(tǒng)其它部分如十二指腸、結(jié)腸和胰腺產(chǎn)生營(yíng)養(yǎng)作用（Wren等2001；Tschop等，2002）。 3　對(duì)斷奶仔豬生理意義 幼齡動(dòng)物的胃腸運(yùn)動(dòng)和分泌功能還不成熟，不僅分泌的胃腸激素少，而且對(duì)胃腸激素的反應(yīng)性也差。所以，必須從母乳中獲取大量的胃動(dòng)素和胃泌素，才能保證正常營(yíng)養(yǎng)的生理需要（Suzuki 等，1998；Konturek等，2004）。另外，在應(yīng)激狀態(tài)下（包括斷奶應(yīng)激），動(dòng)物所產(chǎn)生的Ghrelin、胃酸、胃泌素、胃動(dòng)素以及胰腺分泌的消化酶大幅度下降，動(dòng)物的消化道粘膜受損（Bjorkqvist等，2003；Marion等2003；Xu等，1998；Salfen等，2003）。仔豬斷奶后，受心理、環(huán)境、營(yíng)養(yǎng)等方面的應(yīng)激影響，常表現(xiàn)為食欲差，消化功能紊亂、腹瀉、生長(zhǎng)停滯。同時(shí)，仔豬腸道易發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，上皮結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生損傷性變化，出現(xiàn)絨毛萎縮、隱窩增生，養(yǎng)分消化吸收障礙、腹瀉。由上述可知，通過(guò)促進(jìn)Ghrelin的分泌不僅可以提高斷奶仔豬的生長(zhǎng)激素水平和提高采食量，而且還可以增強(qiáng)胃動(dòng)素和胃泌素的作用，從而達(dá)到調(diào)節(jié)胃酸、保護(hù)胃腸粘膜、促進(jìn)消化酶的分泌，維持胃腸健康，以提高動(dòng)物的生產(chǎn)水平，降低斷奶應(yīng)激所帶來(lái)的不利影響。因此，研究如何提高斷奶仔豬Ghrelin分泌，將對(duì)養(yǎng)豬業(yè)的發(fā)展產(chǎn)生巨大的促進(jìn)作用。 字串2

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