轉(zhuǎn) 中獸藥研究開發(fā)所面臨的挑戰(zhàn)

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中獸藥是按照中醫(yī)學(xué)理論,根據(jù)藥性和病癥的需要,將中藥加工成適合于動(dòng)物疾病防治的藥劑。中獸藥的研究與開發(fā),是指新中獸藥從實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)或發(fā)明到上市應(yīng)用的整個(gè)過程,是一項(xiàng)綜合利用各種學(xué)科和高新技術(shù)的系統(tǒng)工程。近年來,由于計(jì)算機(jī)技術(shù)、現(xiàn)代藥劑學(xué)、現(xiàn)代分析技術(shù)、現(xiàn)代合成技術(shù)、生物技術(shù)的應(yīng)用以及藥物化學(xué)與分子生物學(xué)、免疫學(xué)等學(xué)科的交叉滲透,中獸藥的研究開發(fā)進(jìn)入了新的發(fā)展階段。
1　中獸藥研究與開發(fā)所面臨的問題
1. 1　中獸藥數(shù)量有較大幅度增多,劑型較單一《中華人民共和國(guó)獸藥典》( 2000年版·二部)共收載中藥材473種,成方制劑183種,較1990年版《中國(guó)獸藥典》新增成方及單味制劑87種。成方制劑的劑型仍以散劑為主,單味制劑的劑型以流浸膏劑、浸膏劑、酊劑居多。注射劑和片劑有較大的發(fā)展,而合劑(口服液) 、顆粒劑、酊劑、灌注劑作為新劑型也出現(xiàn)了。
1. 2　中獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)整體水平有所提高,但仍任重道遠(yuǎn)
薄層色譜法作為中獸藥內(nèi)在質(zhì)量的主要鑒別手段之一,在現(xiàn)階段對(duì)于成分復(fù)雜的中獸藥,尤其是成方制劑的鑒別得到進(jìn)一步普及和應(yīng)用。高效液相色譜法測(cè)定成方制劑有效成分的含量已成為中獸藥質(zhì)量控制的重要項(xiàng)目,而多種檢測(cè)方法的結(jié)合與應(yīng)用使質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)更趨科學(xué)。但由于藥材生產(chǎn)尚未達(dá)到基地化、規(guī)模化、標(biāo)準(zhǔn)化,造成藥材質(zhì)量相差懸殊,而不穩(wěn)定的藥材難以生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn)定、合格優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品。另一方面,國(guó)內(nèi)中獸藥生產(chǎn)單位由于硬件(如大型儀器高效液相色譜儀等)和軟件(如人才、技術(shù)等)條件的不足,使得中獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在研究時(shí),對(duì)其制定粗糙;生產(chǎn)上市時(shí),對(duì)其控制不力。
1. 3　中獸藥研究與開發(fā)受到了重視,但產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)薄弱,資金投入嚴(yán)重不足
食品數(shù)量滿足人的溫飽后,食品質(zhì)量倍受重視,人們更關(guān)心食品的安全性。為提高食品安全性,經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家在獸藥管理中更加全面地評(píng)價(jià)獸藥的安全性,淘汰動(dòng)物源性食品殘留量較高的獸藥,規(guī)定獸藥的停藥期(休藥期)或棄乳期等。這些措施雖然提高了動(dòng)物源性食品的安全性,但并不能根本解決上述問題。因而他們十分重視研究開發(fā)新藥物,尤其在研究開發(fā)中醫(yī)藥上投入了大量資金和人力。近年來,我國(guó)在免疫增強(qiáng)劑尤其是中草藥飼料添加劑上的研究開發(fā)較多。但縱觀全局,我國(guó)的中獸藥產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)仍然很薄弱,資金投入嚴(yán)重不足。全國(guó)現(xiàn)有2400多家獸藥生產(chǎn)企業(yè),90%以上是中小型企業(yè),年產(chǎn)值在2000萬元以上的企業(yè)只有200多家,大部分企業(yè)缺乏與國(guó)外企業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)能力。在這些獸藥企業(yè)中,實(shí)施GMP管理或取得《GMP合格證》的企業(yè)目前只有三四家。而且大部分企業(yè)是制劑廠,西藥原料廠有150家左右,中藥原料廠卻很少。在中獸藥制劑藥廠中,生產(chǎn)工藝大多數(shù)落后,采用手工操作居多,機(jī)械化自動(dòng)化程度相當(dāng)?shù)?。因?企業(yè)除了維持自身運(yùn)轉(zhuǎn)后,很難拿出資金投入到新中獸藥的研究開發(fā)中去,而國(guó)家投入到中獸藥研究中的資金也少的可憐。
1. 4　產(chǎn)品結(jié)構(gòu)不合理,難以形成規(guī)模
無論是中獸藥治療還是中獸藥飼料添加劑,在治療病種和產(chǎn)品劑型等方面還存在一哄而上、低水平重復(fù)現(xiàn)象。這種情況極不利于研制生產(chǎn)技術(shù)含量高、擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)和具有國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力的產(chǎn)品,客觀上使得這些單位無符合市場(chǎng)規(guī)律的拳頭產(chǎn)品,因而也就無法形成規(guī)模。
1. 5　中獸藥產(chǎn)品技術(shù)含量低
目前,中獸藥產(chǎn)業(yè)的生產(chǎn)水平與其他產(chǎn)業(yè)相比,其高新技術(shù)含量不高,生產(chǎn)設(shè)備落后,程序化、自動(dòng)化程度不高,生產(chǎn)工藝參數(shù)與參數(shù)的控制達(dá)不到客觀控制,或在實(shí)際生產(chǎn)中同一品種產(chǎn)品質(zhì)量相差較大,有的甚至同一藥廠生產(chǎn)的產(chǎn)品各批次間的質(zhì)量也不穩(wěn)定。另一方面,中獸藥產(chǎn)品劑型原始,大多以散劑為主,因而導(dǎo)致用藥量大、適口性差、運(yùn)輸不便、用量難以掌握等缺點(diǎn),這樣使得中獸藥難以滿足國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)的需求。
1. 6　中獸藥研究與開發(fā)的技術(shù)路線不規(guī)范或錯(cuò)誤
在中獸藥研究與開發(fā)的過程中,完善藥審系統(tǒng)所需科技資料是必不可少的工作。因此事先應(yīng)全面了解新中獸藥的分類,以及每一類所需申報(bào)資料項(xiàng)目及要求。而技術(shù)路線是試驗(yàn)研究的核心部分,其正確與否關(guān)系到中獸藥研究開發(fā)的成敗。如有人研制防治雛雞白痢的中藥制劑,設(shè)計(jì)人工致病試驗(yàn)時(shí),既不安排陽性對(duì)照組,又不設(shè)西藥治療組或同類藥品治療組,試驗(yàn)結(jié)果也就無法證明研制的新中獸藥制劑確實(shí)比以往制劑具有較好的療效。再如研究中西藥復(fù)方制劑時(shí),應(yīng)設(shè)新藥復(fù)方組、新藥復(fù)方中藥成分組、新藥復(fù)方西藥組,這三組在同等條件下進(jìn)行試驗(yàn)。如果缺乏這一拆方試驗(yàn),結(jié)果就無法說明中藥制劑在中西藥復(fù)方中的真實(shí)功效,也不能說明中西藥復(fù)方的配伍合理。當(dāng)然這樣的技術(shù)路線也在新中獸藥評(píng)審時(shí)無法通過。
1. 7　軟條件嚴(yán)重不足
在中獸藥走向國(guó)際化及科學(xué)化現(xiàn)代化的今天, 中獸藥研究與開發(fā)的人才匱乏,隊(duì)伍整體素質(zhì)較低,缺乏繼續(xù)教育和培訓(xùn)制度,缺乏現(xiàn)代化大型企業(yè)管理經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)人才。中獸藥研究和開發(fā)規(guī)范、中獸藥生產(chǎn)法規(guī)、市場(chǎng)管理法規(guī)等,目前仍然不健全或缺乏。

2　中獸藥研究開發(fā)的展望
21世紀(jì)將是科學(xué)技術(shù)突飛猛進(jìn)的時(shí)代,將是以科學(xué)技術(shù)為主要特征的推動(dòng)產(chǎn)業(yè)迅速發(fā)展的新時(shí)代。醫(yī)藥工業(yè)是最有前途的高技術(shù)產(chǎn)業(yè)之一,也是高利潤(rùn)產(chǎn)業(yè)之一,國(guó)際間的競(jìng)爭(zhēng)會(huì)愈加激烈。21世紀(jì)初期,新中獸藥研究開發(fā)可能主要表現(xiàn)出以下特點(diǎn)。
2. 1　中獸藥有效成分的研究趨于成熟,方劑配伍規(guī)律有大的發(fā)展
目前,關(guān)于什么是中藥有效成分的認(rèn)識(shí)很不一致。有人提出中藥介于藥物和食品之間的論點(diǎn),認(rèn)為中藥材中所有化學(xué)成分都是有效成分(簡(jiǎn)稱全成分論) ;另有一些人提出中藥復(fù)方的作用為多成分和多靶點(diǎn)綜合效應(yīng)的觀點(diǎn)(簡(jiǎn)稱多成分論) ;但最多數(shù)人認(rèn)為中藥復(fù)方的作用為其主要有效成分和次要有效成分的綜合效應(yīng)。相應(yīng)地,建立和發(fā)展了一種適合于體外研究中藥藥理的新方法中藥血清藥理學(xué)。其研究中藥有效成分的切入點(diǎn)為血清。其研究路線:吸收入血成分→吸收入血成分生物活性→有效成分化學(xué)結(jié)構(gòu)→有效成分組成復(fù)方中藥制劑→驗(yàn)證→中獸藥復(fù)方制劑→質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。它能通過有效成分在血中的動(dòng)態(tài)變化、相互作用及藥效的相互關(guān)系,更好地反映中藥復(fù)方的配伍原則和藥物的量效關(guān)系,并在一定程度上揭示中藥及其復(fù)方在胃腸內(nèi)處置過程中活性成分的轉(zhuǎn)化與改變,為復(fù)方藥物的動(dòng)力學(xué)研究奠定了基礎(chǔ),為復(fù)方的深入研究提供了一條行之有效的途徑。但由于中藥血清藥理學(xué)方法起步晚,尚有許多問題需要探索和完善,相信今后經(jīng)過不斷的研究實(shí)踐,使該方法日趨成熟,而中獸藥有效成分的研究因該方法的引入而變得快速、科學(xué)、成熟,為中獸藥內(nèi)在質(zhì)量和檔次提高、推動(dòng)中獸藥現(xiàn)代化發(fā)展鋪平道路。
2. 2　注重新技術(shù)和新劑型的應(yīng)用
超微細(xì)粉末化技術(shù)用于中獸藥粉碎,使藥材成分的溶出和起效更加迅速完全,提高生物利用度;超聲波提取有效成分省時(shí)、低溫、提取率高;超臨界流體萃取技術(shù)( SFE)效率高、速度快、選擇性好,沒有溶劑殘留而且適于熱敏物質(zhì);以超濾為代表的膜分離技術(shù)高效、低耗,使用范圍廣,易于操作控制;而噴霧干燥、冷凍干燥等濃縮技術(shù)改變了傳統(tǒng)中藥制劑的形象。隨著制粒、包衣、固體分散物、β - 環(huán)糊精包合物、微型包囊技術(shù)等制劑新工藝的引入必將極大改善中獸藥加工的技術(shù)水平,劑型隨之改進(jìn)和創(chuàng)新是必然趨勢(shì)。可溶性粉劑、膠囊劑、膜劑(包括透皮制劑等) 、噴霧劑(包括氣霧劑) 、澆潑劑、栓劑、控釋制劑、緩釋劑和靶向藥物制劑等將為中獸藥新藥的研究開發(fā)帶來新的方向。
2. 3　逐步實(shí)現(xiàn)中獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化
隨著WTO的加入,我國(guó)獸藥市場(chǎng)將走向國(guó)際化,中獸藥產(chǎn)業(yè)面臨國(guó)內(nèi)外的激烈競(jìng)爭(zhēng),尤其是面對(duì)國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥企業(yè)咄咄逼人的挑戰(zhàn),我國(guó)必將建立中獸藥材生產(chǎn)基地,規(guī)范中獸藥材種植和加工,穩(wěn)定中獸藥材質(zhì)量;使用先進(jìn)飲片加工技術(shù)和設(shè)備,發(fā)展優(yōu)質(zhì)飲片;組織力量對(duì)國(guó)內(nèi)外成功藥品質(zhì)量控制方案進(jìn)行分析研究,制定出既符合中獸藥特點(diǎn)又能得到國(guó)際認(rèn)可的中獸藥質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn),如含量測(cè)定、指紋圖譜、重金屬質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及探索中藥質(zhì)量的生物檢測(cè)模型和控制標(biāo)準(zhǔn)等。同時(shí),積極開展有效成分的研究,運(yùn)用先進(jìn)的技術(shù)手段,提出中獸藥質(zhì)量控制指標(biāo),保證了中獸藥質(zhì)量的可靠。
2. 4　計(jì)算機(jī)技術(shù)在中獸藥現(xiàn)代化進(jìn)程中發(fā)揮巨大的作用
隨著以計(jì)算機(jī)為載體的各種自動(dòng)控制、圖象分析處理、視聽技術(shù)在中藥獸研究的應(yīng)用,中獸藥研究手段將會(huì)產(chǎn)生質(zhì)的飛躍。其主要表現(xiàn): ( 1)中獸藥藥理研究將借助計(jì)算機(jī)自動(dòng)控制、圖象分析處理、多媒體和電子工程等多種新技術(shù)、新方法, 中獸藥藥理研究手段和方法將趨于規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化;各種新的和敏感指標(biāo)的提取、分析,給長(zhǎng)期受研究方法限制而處于困惑的中獸醫(yī)“證”動(dòng)物模型、中獸藥藥效的研究帶來方法上的革命。(2)計(jì)算機(jī)中獸藥輔助設(shè)計(jì)分析系統(tǒng)將極大地豐富中獸藥微量篩選、分離的各種化學(xué)分析技術(shù)和方法,各種復(fù)雜的有效成分將借助計(jì)算機(jī)技術(shù)得以確認(rèn),并進(jìn)行模擬設(shè)計(jì)、衍化和重組。(3)從栽培到工業(yè)化生產(chǎn)的全過程中,中獸藥材質(zhì)量的控制,計(jì)算機(jī)圖象分析處理和顯微技術(shù)CT、核磁共振等技術(shù)的融合將不斷完善生物標(biāo)本保存、中獸藥材鑒定、成分分析的方法和技術(shù)。(4)在現(xiàn)有各種中獸醫(yī)藥文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)的基礎(chǔ)上,利用KDD (Knowledge Discovery in Database)技術(shù),將不斷完善和建立中獸藥(復(fù)方)臨床療效中醫(yī)“證” 物質(zhì)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫(kù),中獸藥有效物質(zhì)基礎(chǔ)植物科屬親緣關(guān)系數(shù)據(jù)庫(kù)等各種中獸醫(yī)藥研究數(shù)據(jù)庫(kù);通過計(jì)算機(jī)的分析篩選,有可能構(gòu)筑新的更有效的中獸藥方劑;各種中獸醫(yī)藥術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)翻譯庫(kù)、中外文譯釋庫(kù)將逐步建成并進(jìn)入國(guó)際互聯(lián)網(wǎng)。
2. 5　中獸藥逐步實(shí)現(xiàn)現(xiàn)代化、科學(xué)化
中獸藥現(xiàn)代化、科學(xué)化,不是簡(jiǎn)單地將中獸藥研究成具有現(xiàn)代科學(xué)標(biāo)志的西藥,也不是將現(xiàn)有中獸藥標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化, 而是通過現(xiàn)代科學(xué)知識(shí)和技術(shù)方法對(duì)中獸藥研究,中獸藥基本內(nèi)容可給予現(xiàn)代科學(xué)闡述的藥物,包括物質(zhì)和生物活性兩方面。從物質(zhì)方面講,通過現(xiàn)代科學(xué)的化學(xué)乃至生物學(xué)的配合研究,明確中獸藥基本內(nèi)容的相關(guān)方面,其物質(zhì)基礎(chǔ)如何。例如:藥物的寒性,到底哪些類型的化合物呈現(xiàn)寒性作用;清熱解毒作用,到底哪些類型化合物作用機(jī)體后,會(huì)起到此類作用,等等。歸結(jié)一句話,明確中獸藥所組成化合物的結(jié)構(gòu)與其作用關(guān)系。從生物活性方面講,明確中獸藥基本內(nèi)容的相關(guān)功效方面,如何以現(xiàn)代科學(xué)的生理、生化、病理等指標(biāo)和術(shù)語表達(dá)。例如:藥物的寒性,到底影響機(jī)體如上指標(biāo)的那些方面,才能起到治療熱癥的作用。當(dāng)然,中獸藥現(xiàn)代化、科學(xué)化研究是一個(gè)龐大的系統(tǒng)工程,仍需有一些理論和方法去突破,因而注定實(shí)現(xiàn)它也是一個(gè)較長(zhǎng)的過程。
2. 6　以市場(chǎng)規(guī)律為導(dǎo)向的中獸藥研究開發(fā)機(jī)制將形成
隨著社會(huì)的發(fā)展,人們生活水平的提高和大工業(yè)的空前發(fā)展,帶來了環(huán)境的惡化,人類生活條件和生存環(huán)境發(fā)生了很大的變化。一方面人們對(duì)生活質(zhì)量的提高需求迫切,另一方面食物源性的農(nóng)藥、獸藥殘留嚴(yán)重危害人類的健康,化藥抗生素的毒副作用及耐藥性問題日益突出,這使得人們不得不將疾病, 尤其是動(dòng)物疾病的防治轉(zhuǎn)為中獸藥的研究開發(fā)。但中獸藥研究開發(fā)將必須以市場(chǎng)規(guī)律為導(dǎo)向。通過調(diào)查研究畜牧業(yè)生產(chǎn)的需求,以市場(chǎng)需要為出發(fā)點(diǎn),研究開發(fā)出繼續(xù)和長(zhǎng)期需求的品種,如防治豬瘟、禽流感的中獸藥,促生長(zhǎng)和改善動(dòng)物產(chǎn)品質(zhì)量的中草藥飼料添加劑等;研究開發(fā)不同技術(shù)含量適合不同種群及消費(fèi)層次的動(dòng)物防治中獸藥,使中獸藥走向世界。

2. 7　中獸藥研究開發(fā)的試驗(yàn)方法的規(guī)范化法規(guī)將逐步健全
新獸藥研究總的要求是“依法申報(bào),立題有據(jù),安全有效, 穩(wěn)定可控”。1987年國(guó)務(wù)院發(fā)布的《獸藥管理?xiàng)l例》和1988年農(nóng)業(yè)部發(fā)布的《獸藥管理?xiàng)l例實(shí)施細(xì)則》中,規(guī)定了獸藥研制審批的準(zhǔn)則; 1989年農(nóng)業(yè)部《新獸藥及獸藥新劑型管理辦法》進(jìn)一步規(guī)定了研制要求、申報(bào)審批內(nèi)容與程序。隨著研制者對(duì)這些法規(guī)的熟悉以及主管部門對(duì)規(guī)定的全部申報(bào)資料全面嚴(yán)格達(dá)標(biāo)的實(shí)施,對(duì)中獸藥研究開發(fā)的法規(guī)逐步走向正規(guī)。而農(nóng)業(yè)部正在和已經(jīng)組織編寫、公布的有關(guān)藥學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)、臨床、殘留的實(shí)驗(yàn)方法的標(biāo)準(zhǔn)化,將更加加速中獸藥研究開發(fā)法規(guī)的健全。
2. 8　中獸藥的知識(shí)產(chǎn)權(quán)愈加重視
1993年1 月起,我國(guó)實(shí)行了新的專利法,對(duì)所有化學(xué)品(包括生物技術(shù)藥品)都給予專利保護(hù)。而中藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)對(duì)我國(guó)中藥界還是一個(gè)不十分明確的概念,這主要表現(xiàn)在對(duì)中藥的知識(shí)產(chǎn)權(quán)內(nèi)容還不清楚。現(xiàn)行專利法中,有效保護(hù)中藥,尤其是中獸藥的知識(shí)產(chǎn)權(quán)手段和方法還不多。隨著中藥(包括中獸藥)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的研究和實(shí)踐,專利知識(shí)產(chǎn)權(quán)有關(guān)知識(shí)的普及,必將提高中藥行業(yè)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識(shí),健全知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)法規(guī),以維護(hù)我國(guó)中藥的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)利益。

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新獸藥的報(bào)批路太“艱辛”了，所以大部分廠選擇了眼前利益--套個(gè)批號(hào)生產(chǎn)，先賺錢再說。中獸藥也是如此的境況的。

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