抗菌藥物耐藥研究的進展

齊新1983

抗菌藥物耐藥問題接踵而至1940年，青霉素剛開始投入臨床時的藥敏實驗顯示，所有金黃色葡萄球菌（簡稱“金葡菌”）均對其敏感。1942年，Ramel-kamp和Maxon報道出現(xiàn)對青霉素耐藥的金葡菌，其實際出現(xiàn)時間應(yīng)為1941年。1944年，Kirby從7株耐青霉素金葡菌中提取出青霉素酶。隨著青霉素的廣泛使用，金葡菌的耐藥性迅速增加，當(dāng)時主要通過質(zhì)粒介導(dǎo)的誘導(dǎo)性A類β-內(nèi)酰胺酶水解青霉素。為解決這一問題，1961年甲氧西林問世并投入臨床使用，不久之后報告出現(xiàn)耐甲氧西林金葡菌（MRSA）。后來研發(fā)的萬古霉素對MR鄄SA一直相當(dāng)敏感，但在20世紀(jì)90年代末期，又有對萬古霉素敏感性降低的金葡菌的報告，2002年以來美國已先后報道3株對萬古霉素完全耐藥的金葡菌。 20世紀(jì)50年代中期，革蘭氏陰性菌和葡萄球菌出現(xiàn)耐藥性開始引起人們的注意。1957年發(fā)現(xiàn)并開始研究卡那霉素對耐藥菌的效果，并于1958年將其應(yīng)用于臨床。1959年Rolinson博士發(fā)酵生產(chǎn)6—APA成功，于是開始研究開發(fā)抗青霉素酶（β—內(nèi)酰胺酶）和對耐藥菌有效的半合成青霉素。 為滿足臨床需要，廣譜青霉素及頭胞菌素的開發(fā)與應(yīng)用發(fā)展迅速，但細菌的耐藥性也進一步發(fā)展。人們發(fā)現(xiàn)，抗菌藥物時代以前的質(zhì)粒不帶耐藥基因，而當(dāng)前的質(zhì)粒攜帶耐藥基因，傳播耐藥性。1963年，科研人員在雅典從一株大腸桿菌中首次分離出TEM-1型β-內(nèi)酰胺酶，隨后發(fā)現(xiàn)攜帶TEM-1基因的轉(zhuǎn)座子在全球內(nèi)各菌株中廣泛傳播；1973年發(fā)現(xiàn)染色體介導(dǎo)的C型酶（AmpC），1983年發(fā)現(xiàn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL），這兩種酶能水解三代頭孢菌素。少數(shù)細菌可產(chǎn)生金屬酶，對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物具有極強的破壞力?，F(xiàn)在，革蘭氏陰性菌已成為醫(yī)院感染的主要病原菌。 同樣，對其他抗菌藥物，細菌也不斷表現(xiàn)出新的耐藥性。目前除已出現(xiàn)對萬古霉素敏感性降低的金葡菌外，多重耐藥的革蘭氏陰性桿菌特別是腸桿菌、結(jié)核桿菌迅速增加。同時由于一些抗菌藥物被作為動物促生產(chǎn)劑在動物飼料中作為添加劑，使細菌耐藥性問題變得更加復(fù)雜，如美國用尚未上市的新抗菌藥“奎奴普丁/達福普丁”對臨床分離細菌做藥敏實驗，發(fā)現(xiàn)部分細菌已對其產(chǎn)生耐藥性，其原因可能與飼料添加劑中含類似成分有關(guān)；再如臨床應(yīng)用時間并不長的喹諾酮類藥物，在國內(nèi)由于廣泛使用，目前細菌對其耐藥性已十分嚴(yán)重。 抗菌藥物壓力與耐藥性 與抗菌藥物的接觸（抗菌藥物壓力）是細菌產(chǎn)生耐藥的主要源動力。1985年，著名學(xué)者McGowan指出了與醫(yī)院內(nèi)細菌耐藥性的出現(xiàn)相關(guān)的7個方面：（1）引起醫(yī)院感染的微生物的耐藥性比引起社會感染的微生物的耐藥性更多見；（2）醫(yī)院中耐藥菌株感染者使用的抗菌藥物比敏感株感染或定植者使用的抗菌藥物多；（3）抗菌藥物使用情況的變化會引起細菌耐藥情況的變化，如投入或停用某種抗菌藥物常與其耐藥性的消長有關(guān)；（4）抗菌藥物使用愈多的區(qū)域耐藥菌分布愈多；（5）抗菌藥物應(yīng)用時間越長耐藥菌定植的可能性越大；（6）抗菌藥物劑量越大耐藥菌定植或感染的機會更多；（7）抗菌藥物對自身菌群有影響并有利于耐藥菌生長。 1998年，StuartBLevy在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表題為《多重耐藥--一個時代的標(biāo)志》的文章，認為： （1）抗菌藥物只要使用了足夠時間，就會出現(xiàn)細菌耐藥性，如使用青霉素25年后出現(xiàn)耐青霉素肺炎球菌、氟喹諾酮使用10年后出現(xiàn)了腸桿菌耐藥；（2）耐藥性是不斷進化的，隨著抗菌藥物的應(yīng)用，耐藥也從低度耐藥向中度、高度耐藥轉(zhuǎn)化；（3）對一種抗菌藥物耐藥的微生物可能對其他抗菌藥物也耐藥；（4）細菌耐藥性的消亡很慢；（5）使用抗菌藥物治療后，患者容易攜帶耐藥菌。 遺傳機制確定了細菌耐藥性的生化機制。細菌耐藥的生化機制主要有： （1）抗菌藥物作用靶位的改變；（2）抗菌藥物被細菌產(chǎn)生的酶滅活；（3）細菌細胞膜通透性的改變，使抗菌藥物不能進入細菌細胞或被細菌細胞膜的藥物泵排出細胞；（4）形成細菌生物被膜，為細菌躲避抗菌藥物作用提供場所；（5）以上幾種機制的結(jié)合。細菌耐藥性既可在細菌間傳播，也可通過人或環(huán)境進行傳播。

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