抗生素在水產(chǎn)養(yǎng)殖中應(yīng)用的負面效應(yīng)及對策

和興 · 發(fā)表于 2008-7-14 21:15:56

耿　毅　汪開毓四川農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科技學(xué)院魚病防治中心　四川雅安　625014

抗生素是指由細菌、放線菌、真菌等微生物經(jīng)培養(yǎng)而獲得的或是用化學(xué)合成法合成的結(jié)構(gòu)相同或類似的具有殺滅或抑制病原微生物的物質(zhì)。自1928年，亞歷山大弗來明發(fā)現(xiàn)青霉素以來，各種抗生素的廣泛應(yīng)用在控制人類、畜禽和水生動物細菌性疾病方面作出了卓越的貢獻。抗生素在水產(chǎn)養(yǎng)殖中大量應(yīng)用，在起到防治疾病和促進生長的同時，也產(chǎn)生了嚴重的負面效應(yīng)，特別是耐藥性和殘留問題已受到了世界各國的關(guān)注。本文就抗生素在水產(chǎn)養(yǎng)殖中應(yīng)用的負面效應(yīng)及其對策進行綜述，旨在為水產(chǎn)養(yǎng)殖中合理使用抗生素，減少耐藥性和殘留，促進水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)健康發(fā)展提供借鑒。

1　抗生素在水產(chǎn)養(yǎng)殖中的應(yīng)用

1.1　控制各種細菌性疾病　自1945年磺胺藥成功應(yīng)用于治療鱒魚癤病以來，氯霉素、土霉素、卡那霉素、氨芐青霉素、金霉素、強力霉素、恩諾沙星、呋喃唑酮、惡喹酸、四環(huán)素、新霉素等相繼在水產(chǎn)養(yǎng)殖中應(yīng)用?？股貛缀蹩捎糜诜乐嗡兴a(chǎn)動物的細菌性疾病，如蝦、蟹、蛙、大鯢、魚類、貝類等。藥物的使用方式多為內(nèi)服，有的也可用于浸洗或全池潑灑，對珍貴的水產(chǎn)動物則可使用腹腔注射或肌肉注射的方式給藥。隨著各種抗生素大量地在水產(chǎn)養(yǎng)殖中應(yīng)用，較好控制了細菌性疾病對水產(chǎn)動物的危害，確保了我國水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)的穩(wěn)定、快速發(fā)展。 1.2　促進生長、提高飼料利用率　自從1946年Moore等發(fā)現(xiàn)抗生素在肉雞飼料中具有促生長作用以來，抗生素就開始作為飼料添加劑預(yù)防動物疾病和促進動物生長，提高飼料轉(zhuǎn)化率，廣泛用于飼料中。在水產(chǎn)養(yǎng)殖中國內(nèi)外對抗生素促進水產(chǎn)動物生長性能的作用也進行了大量的研究。T.S.Ahmad等（1989）將維吉尼亞霉素添加40mg/kg和80mg/kg時，鯉魚生長速度分別提高42.7%和113.86%，餌料利用率分別提高23.81%和64.52%。韓如政等（1997）以50mg/kg的添加劑量在鯉魚上也取得了相似的結(jié)果。另外也有報道黃霉素在鱒魚飼料中添加8mg/kg時其生長速度較對照組提高35%，飼料系數(shù)下降0.60。葉金云等（1998）進行了桿菌肽鋅與硫酸抗生素合劑（5∶1）以45mg/kg的劑量添加時，其生長率較對照組提高40.87%，同時降低死亡率。目前，維吉尼亞霉素、黃霉素等已成為常用的抗菌促生長劑，廣泛用于水產(chǎn)養(yǎng)殖，以提高飼料的利用率。

2　抗生素在水產(chǎn)養(yǎng)殖中應(yīng)用的負面效應(yīng)

2.1　病原菌耐藥性問題耐藥性又名抗藥性，是指細菌對藥物的敏感性下降甚至完全消失的現(xiàn)象。細菌耐藥性可分為固有耐藥性和獲得耐藥性兩種。固有耐藥性是由細菌染色體決定的。具有穩(wěn)定的遺傳性，可代代相傳，故有絕對耐藥之說，如腸道內(nèi)的一些革蘭氏陰性菌對早期青霉素天然耐藥，鏈球菌對慶大霉素的耐藥。獲得性耐藥是指細菌原先對抗生素敏感，但在長期接觸抗生素后，由于選擇壓力的作用，迫使其改變代謝途徑，或調(diào)整自身細微結(jié)構(gòu)，以逃避抗生素的殺滅或扼制。在水產(chǎn)養(yǎng)殖中，隨著抗生素的廣泛應(yīng)用及品種的多樣化，以及在飼料中長期添加，細菌與藥物長期接觸，造成耐藥性的產(chǎn)生，耐藥程度不斷提高，而且出現(xiàn)了多重耐藥現(xiàn)象。早在1975年，在美國首次觀察到耐磺胺藥物的殺鮭氣單胞菌，引起虹鱒癤病的流行；1971年在日本養(yǎng)殖的大麻哈魚中發(fā)生的耐磺胺藥和耐氯霉素的殺鮭氣單胞菌引起的癤病大規(guī)模流行；李煥榮等（2001）報道從北京某漁場分離的嗜水氣單胞菌對頭孢唑啉、羧芐青霉素、氨芐青霉素、苯唑青霉素、磺胺、頭孢胺芐、先鋒霉素等抗菌素普遍耐藥；李軍等（1999）報道香港養(yǎng)殖海鯛弧菌對氨芐青霉素、丁胺卡那霉素、卡那霉素和三甲氧芐胺嘧啶等具有很強的耐藥性。由于致病菌耐藥性的不斷增加，使抗生素的藥效越來越低，使用標(biāo)準(zhǔn)給藥劑量已經(jīng)不能起到防病治病的作用，必須不斷加大劑量才可能有效，甚至完全無效。這使得抗菌藥物的壽命也逐漸縮短，要求不斷開發(fā)新的品種以克服細菌的耐藥性，然而開發(fā)出一種新藥并非易事，據(jù)估計，一種新的抗生素從開始研制到臨床應(yīng)用約需1億美元以上。對于致病性細菌的耐藥性若不采取有效措施，在不久的將來，人和動物的細菌病將面臨無藥可用的景象。 2.2　藥物殘留問題　藥物殘留是指給動物應(yīng)用藥物后，藥物的原形及其代謝可蓄積或儲存在動物的細胞、組織或器官內(nèi)。藥物殘留造成的主要原因有：①不正確地應(yīng)用藥物，如給藥劑量、給藥途徑、用藥部位和用藥種類等不符合用藥規(guī)定，這些因素有可能延長藥物在體內(nèi)的存留時間；②在飼料中長期低劑量添加抗生素；③在休藥期結(jié)束前水產(chǎn)品上市等都可能導(dǎo)致抗生素在水產(chǎn)品內(nèi)殘留。在水產(chǎn)品中抗生素殘留量雖然很低，但對人體健康的潛在危害甚為嚴重，而且影響深遠。其主要表現(xiàn)在：①毒性損傷。水產(chǎn)品中抗生素殘留對人類健康的危害作用，引起急性中毒事件發(fā)生，相對來說很少，但藥物殘留可通過食物鏈長期富集。當(dāng)人體長期攝入殘留某種藥物的食品后，可導(dǎo)致該藥物在體內(nèi)蓄積，最終引發(fā)毒性損傷如氯霉素可抑制骨髓造血功能，引起再生障礙性貧血和粒細胞缺乏癥；呋喃唑酮可引起溶血性貧血、多發(fā)性神經(jīng)炎和急性肝壞死等；四環(huán)素類可抑制幼兒牙發(fā)育和骨骼生長；鏈霉素等氨基糖甙類抗生素損傷聽神經(jīng)和腎功能。②變態(tài)反應(yīng)或過敏反應(yīng)。在水產(chǎn)養(yǎng)殖中經(jīng)常使用的磺胺類、四環(huán)素類、喹諾酮類和某些氨基糖甙類抗生素是很易引起變態(tài)反應(yīng)的品種。當(dāng)這些抗菌藥物殘留于水產(chǎn)動物性產(chǎn)品中進入人體后，就使得敏感個體致敏，產(chǎn)生抗體。當(dāng)這些被致敏的個體再次接觸這些抗生素時，則會引發(fā)變態(tài)反應(yīng)或過敏反應(yīng)在臨床上輕者表現(xiàn)為有搔癢的蕁麻疹、惡心嘔吐、腹痛腹瀉，重者表現(xiàn)為血壓劇度下降、迅速引起過敏性休克，甚至死亡。③三致作用，即致癌、致畸、致突變作用。在水產(chǎn)上常用的硝基呋喃類藥物（如呋喃唑酮、呋喃西林）近來的研究認為長期使用除了會對肝、腎造成損傷外，同時具有致癌作用和致畸、致突變效應(yīng)。 2.3　引起內(nèi)源性感染、外源性感染和二重感染　抗生素作用于病原菌的同時，也會殺滅機體內(nèi)有益微生物，尤其是長期大量使用，會造成機體菌群失調(diào)，微生態(tài)平衡破壞，潛在體內(nèi)的有害菌趁機大量繁殖，而引起內(nèi)源性感染?？股氐氖褂檬贵w內(nèi)一些敏感菌滅亡，而在體內(nèi)一些微生物附著點上造成大量空位，為外界耐藥菌趁虛而入提供機會。從而造成外源性感染。二重感染也是由于施用大量抗生素殺滅某種細菌時，破壞微生態(tài)平衡，另外一種或多種內(nèi)源或外源性病菌隨即再次感染機體造成的。由于抗生索的大量使用，造成水產(chǎn)動物體內(nèi)微生態(tài)平衡破壞，而導(dǎo)致消化功能紊亂，引起各種消化道疾病。如慢性腸炎等。嚴重的由于二重感染引發(fā)急性疾病，給治療帶來困難。 2.4　對水產(chǎn)動物免疫力的影響　目前，就動物機體免疫系統(tǒng)與動物生長之間的關(guān)系一般認為因各種免疫原刺激而使機體免疫系統(tǒng)激活后，可導(dǎo)致動物采食量下降，飼料利用率降低，從而抑制動物生長。研究表明，多種抗生素具有免疫抑制作用，主要是通過直接（直接影響免疫系統(tǒng)的反應(yīng)能力）或間接（通過降低微生物侵襲程度）影響機體免疫系統(tǒng)，防止免疫系統(tǒng)激活，從而促進動物生長。Rijkors等（1980）研究了土霉素對鯉魚免疫系統(tǒng)的影響，結(jié)果表明，無論是飼喂還是腹腔注射土霉素均可引起體液免疫抑制，血清中免疫球蛋白含量降低。因此，在水產(chǎn)飼料中使用抗生素添加劑，在起到促生長的同時，也會造成免疫抑制，使機體的抵抗力降低，而容易感染發(fā)病。近年來，在水產(chǎn)養(yǎng)殖中，各種疾病的發(fā)生率逐年增加，與抗生素的大量使用不無關(guān)系。

3　抗生素在水產(chǎn)養(yǎng)殖中使用負面效應(yīng)的對策

3.1　開發(fā)、利用抗生素飼料添加劑的替代品　鑒于抗生素作為飼料添加劑的諸多負面效應(yīng)。早在1986年瑞典就全面禁止抗生素作為飼料添加劑使用。歐盟也將在2006年全面停止使用抗生素飼料添加劑。為了確保水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)的可持續(xù)發(fā)展，必須加強抗生素飼料添加劑替代品的研究與使用。如①酶制劑，它主要通過降解飼料中各營養(yǎng)成分的分子鏈或改變動物消化道內(nèi)酶系的組成，促進消化吸收，從而大幅度提高飼料利用率，促進動物健康生長。Riche等（1996）發(fā)現(xiàn)1000ug/kg的植酸酶可使虹鱒豆粕中磷的利用率從25%增加到57%。劉維德等（2000）以添加0.1%溢多酶的餌料飼喂草魚50d，結(jié)果表明酶制劑能明顯促進草魚生長，降低餌料系數(shù)。周小秋（2001）在鯉魚飼料中添加不同劑量的復(fù)合酶制劑，進行75d的飼喂實驗，也得到了相似的結(jié)果；②微生態(tài)制劑，是動物有益菌經(jīng)工業(yè)化厭氧發(fā)酵生產(chǎn)出的菌劑，這種制劑加入飼料中，在動物消化道內(nèi)生長，形成優(yōu)勢的有益菌群，抑制有害菌生長與繁殖，提高動物健康水平，促進生長。常用的性微生物主要是乳酸菌、芽孢桿菌、酵母菌及其培養(yǎng)物。Kozasa（1996）首次將微生態(tài)制劑用于水產(chǎn)養(yǎng)殖，用芽孢桿菌處理鰻鱺降低了由愛德華氏菌引起的死亡。楊明遠等（1993）用從正常健康鯉魚腸道內(nèi)分離到的無毒無害正常菌群Jy10、Jy31制成生態(tài)制品，添加于鯉魚飼料中飼養(yǎng)鯉魚。結(jié)果表明，實驗組的增重率，能量同化率、生態(tài)生長率、組織生長率均高于對照組；③化學(xué)益生素，是指既不能被動物機體自身吸收和利用，又不能被腸道大部分有害菌利用，只能唯一被腸道有益菌選擇吸收并促使增殖的一類物質(zhì)，包括異麥芽糖、果寡三糖、果寡四糖、半乳寡糖、甘乳糖等。由于化學(xué)益生素克服了微生態(tài)制劑的不耐高溫不耐胃酸等特點，其研究和應(yīng)用得到了廣泛的開展。周小秋等（2002）報道在鯉魚飼料中添加0.03%的寡糖制劑，經(jīng)60d飼喂其生長率提高45.07%；④酸化劑，酸化劑已廣泛應(yīng)用于畜禽飼料中，以提高飼料的利用率，促進生長，常用的酸化劑有檸檬酸、延胡索酸、乳酸、異位酸等。在水產(chǎn)養(yǎng)殖中，夏長清等（1998）報道在鯉魚飼料中添加0.2%的檸檬酸，相對增生率可提高12.3%，表明檸檬酸對鯉魚有明顯的促生長作用；⑤中草藥制劑，中草藥是天然綠色植物，是我國特有的中醫(yī)理論與實踐的產(chǎn)物，是一類兼有營養(yǎng)和藥用雙重作用，具備直接殺滅或抑制細菌和增強免疫能力的功能，且能促進營養(yǎng)物質(zhì)消化吸收的無殘留、無耐藥性的天然藥物。我國中草藥學(xué)歷史悠久，在植物藥的藥性和藥理上具有無可比擬的優(yōu)勢。中草藥資源的開發(fā)與可持續(xù)利用頗具潛力，應(yīng)用現(xiàn)代激素手段，在傳統(tǒng)中醫(yī)藥的基礎(chǔ)上發(fā)展創(chuàng)新，尋求抗生素促生長劑替代物大有可為。韓如政等（1993）在1齡和2齡鯉魚中分別添加0.4%的中草藥，其生長速度提高18%，餌料系數(shù)降低18.2%～24%。曾虹等（1996）在羅非魚飼料中添加50mg/kg的合成大蒜素粉經(jīng)。吳德峰（2001）在鰻弧菌飼料中添加中草藥制劑，經(jīng)90d飼喂，實驗組較對照組平均體重重44.71g。 3.2　科學(xué)合理使用抗生素　抗生素在防治水產(chǎn)動物細菌性疾病方面具有不可替代的作用，要確保水產(chǎn)養(yǎng)殖的健康發(fā)展，必須科學(xué)合理使用抗生素，減小其負面效應(yīng)的影響。具體應(yīng)注意以下幾方面的工作：①根據(jù)抗生素在水產(chǎn)動物體內(nèi)的藥代動力學(xué)規(guī)律，針對不同的藥物品種，不同的動物品種及不同的給藥途徑，確定適宜的給藥劑量和合理的停藥期，做到合理用藥；②避免使用易產(chǎn)生耐藥性和藥殘品種，耐藥性常常帶有地區(qū)性，一地區(qū)耐藥性的品種在另一地區(qū)不一定出現(xiàn)耐藥性，這是細菌選擇性抑制的結(jié)果，因此，同一藥物在不同報道中出現(xiàn)不同的結(jié)果不足為奇。但是，不是所有的品種都具有同等程度的耐藥性，這是由藥物性質(zhì)決定的。如：多肽類抗生素一般較少出現(xiàn)耐藥性，而四環(huán)素類、磺胺類則較易出現(xiàn)耐藥性。因而在選擇用藥時應(yīng)注意選不易產(chǎn)生耐藥性的品種；③輪換用藥。為避免長期使用一種抗生素產(chǎn)生耐藥性，應(yīng)根據(jù)常見致病菌的藥敏實驗，采取輪換用藥。同時，也應(yīng)注意細菌對某種藥物產(chǎn)生耐藥性后，不會在短期內(nèi)恢復(fù)敏感狀態(tài)。因此，頻繁輪換所用抗生素并不能有效防止耐藥性的發(fā)生；④聯(lián)合用藥發(fā)揮協(xié)同作用，藥物配伍可產(chǎn)生協(xié)同、累加、無關(guān)和拮抗四種結(jié)果。聯(lián)合用藥的目的是為了獲得協(xié)同作用，只有協(xié)同作用，才能提高藥物的療效，防止或延緩耐藥性的產(chǎn)生和減少藥物用量，從而減少毒性和殘留。如磺胺類藥物與TMP以5∶1比例聯(lián)合使用時，其抗藥作用顯著增強。總之，抗生素作為水產(chǎn)養(yǎng)殖中重要的抗細菌性疾病的藥物，具有不可替代的作用，為了防止或延緩其耐藥性的產(chǎn)生，在實際生產(chǎn)中應(yīng)科學(xué)合理用藥，同時抗生素作為飼料添加劑曾經(jīng)為水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展作出了主要貢獻。但由于其殘留、耐藥性等負面效應(yīng)的影響，已逐步表現(xiàn)出了阻礙水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)可持續(xù)發(fā)展的作用。因此，我們應(yīng)加強其替代品的研發(fā)，逐步用無耐藥性、無殘留的替代品取代抗生素在飼料添加劑中的作用，以確保水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)可持續(xù)健康發(fā)展。