新藥開發(fā)中藥物分析一般程序

國王的權(quán)杖

新藥開發(fā)中藥物分析一般程序
1.原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的確定 原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定一般程序，這里將它分為三大階段:合成工藝待確定期，合成工藝確定期，穩(wěn)定性試驗(yàn)考察期。 1.1 合成工藝待確定期 一個(gè)原料藥首先由藥物合成部進(jìn)行合成工藝的確定，在其進(jìn)行工藝確定期間，就已經(jīng)與藥分部門有了密切的聯(lián)系。 協(xié)助合成部門的工作：幫助確定反應(yīng)步驟的終點(diǎn)控制、反應(yīng)產(chǎn)物的純度監(jiān)控，所能提供的分析方法可能有薄層色譜、液相色譜或熔點(diǎn)等。 做好自己的準(zhǔn)備工作：通過各種途徑搜集查閱有關(guān)該藥品的各方面信息，比如該藥的理化性質(zhì)（性狀、溶解度、熔點(diǎn)、旋光性質(zhì)、紫外光譜、鑒別方法等）、檢查項(xiàng)（一般雜質(zhì)檢查、有關(guān)物質(zhì)檢查）、含量測定方法和該藥物的穩(wěn)定性等等。 1.2 合成工藝確定期 合成工藝路線打通后，合成部門將會提供試制的三批樣品（已確定該藥物結(jié)構(gòu)）供分析部門質(zhì)量研究及穩(wěn)定性試驗(yàn)用，一般來說，所提供三批樣品應(yīng)該是成熟的工藝條件，以一定規(guī)模制備得到樣品，此時(shí)我們的質(zhì)量研究工作正式開始。 1.2.1 質(zhì)量研究工作 理化常數(shù)：性狀（外觀、臭、味）、溶解度、熔點(diǎn)、比旋度、紫外吸收系數(shù) 鑒別：化學(xué)法、色譜法、光譜法 檢查：酸堿度、溶液澄清度與顏色、干燥失重或水分、熾灼殘?jiān)?、重金屬、無機(jī)鹽、無菌、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素、有機(jī)溶劑殘留 、有關(guān)物質(zhì) 含量測定：容量法、光譜法、色譜法 1.2.2 質(zhì)量研究試驗(yàn)順序安排 1.3 穩(wěn)定性試驗(yàn)考察期 按照中國藥典穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則規(guī)定，我們的穩(wěn)定性研究包括三大部分—影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期留樣試驗(yàn)。 考察項(xiàng)目：樣品性狀、有關(guān)物質(zhì)和含量這三項(xiàng)必須考察（對于某些特殊藥物可能無法考察有關(guān)物質(zhì)），另外諸如：熔點(diǎn)（若質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定了熔點(diǎn)檢查，或能測出準(zhǔn)確熔點(diǎn)且熔點(diǎn)低于250℃的樣品，穩(wěn)定性研究中必須對其檢查）、溶液顏色與澄清度（若為供注射用原料，穩(wěn)定性研究中必須對其檢查）、pH值（若為供注射用原料，穩(wěn)定性研究中必須對其檢查）等項(xiàng)目則根據(jù)各藥物的性質(zhì)而具體制定。 上面將原料藥分析工作分三大塊做了簡單討論，文中所講的多是實(shí)際試驗(yàn)的簡單思路和一些注意事項(xiàng)，但對于新藥研究這樣一個(gè)很嚴(yán)肅的工作有很多法定性的規(guī)定內(nèi)容在文中并未詳細(xì)說明，在《中國藥典2000年版二部》和《新藥質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則》中有詳細(xì)的說明。 2.藥物溶解度試驗(yàn) 1.試驗(yàn)溶劑的選擇可參考有關(guān)文獻(xiàn)制定，若無文獻(xiàn)一般選擇常用的水相溶劑（水、酸、堿溶液）和有機(jī)溶劑（甲醇、乙醇、乙腈、乙醚、丙酮、氯仿、冰醋酸、DMF、DMSO）。 2.若按照中國藥典要求的做法將用去大量的原料和溶劑一般我們都按倍數(shù)減量試驗(yàn)，但在做極易溶解或易溶時(shí)因溶劑量較小可適當(dāng)放大原料量試驗(yàn)。 3.藥物穩(wěn)定性試驗(yàn) 藥物的有關(guān)物質(zhì)檢查:它是藥物質(zhì)量的重要指標(biāo)之一，包括未反應(yīng)完全的化學(xué)原料、合成副產(chǎn)物和藥品貯存過程中產(chǎn)生的降解物兩部分，檢查方法首選HPLC檢查，該方法亦是現(xiàn)在最常用的的有關(guān)物質(zhì)檢查方法，若該藥物無紫外吸收則考慮用TLC檢查。 4.藥物的含量測定
對于含量測定方法有容量法（非水滴定、酸堿滴定、絡(luò)合滴定、典量滴定等）、光譜法（UV）、色譜法（HPLC、GC）等。容量法為原料含測的首選，我們一般使用非水滴定法，其優(yōu)點(diǎn)是無需對照品即可測得樣品含量；原料藥中使用光譜法的較少（但也有用紫外吸收系數(shù)法或外標(biāo)法測定原料含量）；色譜法中主要使用的是HPLC法，一般含量測定的色譜條件與有關(guān)物質(zhì)檢查的色譜條件是相同的，所以樣品的有關(guān)物質(zhì)檢查使用HPLC時(shí)，只需在該色譜條件下進(jìn)行含量方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)（專屬性、精密度、重現(xiàn)性、線性、回收率等），若符合規(guī)定則可以用于樣品的含量測定。 何為完善的HPLC有關(guān)物質(zhì)檢查方法？分離好（與合成中間體分離、與降解雜質(zhì)分離）、峰型好（無拖尾或前沿）、柱效好（理論板數(shù)能達(dá)到2000以上）、時(shí)間好（主峰保留時(shí)間在5-10分鐘為宜）、線性好，有了以上“五好”的基礎(chǔ)就可以對所選的方法進(jìn)行詳細(xì)的方法學(xué)研究（專屬性、檢測限、定量限等）。條件確定后進(jìn)行方法學(xué)論證試驗(yàn)。 有關(guān)物質(zhì)檢查方法論證:包括：線性、加速破壞試驗(yàn)、最小檢測限、最小定量限 含量測定要點(diǎn): 成鹽（如鹽酸左氧氟沙星）、帶結(jié)晶水（如阿魏酸鈉）的原料，在對此類樣品測定含量時(shí)首先要搞清楚它的含量是以誰來計(jì)算的，若需要用到對照品的，應(yīng)該清楚對照品是否與待測物結(jié)構(gòu)一致，因?yàn)橛行┰鲜浅甥}后的，但所用的對照品是未成鹽的。 關(guān)于對照品：對照品非常重要，可分兩類，中國藥品生物制品檢定所標(biāo)定的對照品和自己精制的對照品。若該藥品已有國家標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)以其為基準(zhǔn)測定含量。對于自制的對照品，對其純度的要求比樣品較高，如樣品規(guī)定含量限度為99.0%，有關(guān)物質(zhì)限度為1%，則對照品含量一般規(guī)定為99.5%，有關(guān)物質(zhì)限度為0.5%。若以外標(biāo)法（或內(nèi)標(biāo)法）計(jì)算時(shí)不要忘記折算對照品的含量，有的要求扣除水分后計(jì)算的也不要忘記。 5.理化常數(shù) 外觀（注意晶型）、熔點(diǎn)（不能簡單記錄樣品的熔程，應(yīng)詳細(xì)記錄熔融時(shí)的現(xiàn)象，尤其是熔融同時(shí)分解的樣品，對于有文獻(xiàn)報(bào)道的熔點(diǎn)值，切勿因心理作用在測定時(shí)將數(shù)據(jù)往文獻(xiàn)值中靠）、比旋度、紫外吸收系數(shù)（用對照品或精制品配制高低兩個(gè)濃度的樣品溶液各兩份，分別在五臺校準(zhǔn)過的儀器上測定）。 一般檢查 酸堿度、溶液的澄清度與顏色（供注射用原料及抗生素類藥需考察此項(xiàng)目，一般無特殊顏色的樣品可不考察），干燥失重或水分、熾灼殘?jiān)?、重金屬、無機(jī)鹽（如砷鹽、氯化物檢查、硫酸鹽檢查、銨鹽檢查，該類檢查是合成工藝而定，如合成中使用了大量硫酸，則樣品應(yīng)該對硫酸鹽進(jìn)行檢查），無菌、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素（一般只針對于供注射用的原料），有機(jī)殘留溶劑（合成部門提供在藥物合成工藝中所用的溶劑種類，該實(shí)驗(yàn)由外單位協(xié)助完成。ICH將有機(jī)溶劑按照毒性的大小分為一、二、三類，指導(dǎo)原則中規(guī)定合成工藝中用到的一、二類溶劑及后三步反應(yīng)用到的三類溶劑均要考察）。 6.穩(wěn)定性試驗(yàn)考察期注意事項(xiàng) 對于那些穩(wěn)定性差的藥物在做影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)時(shí)可按規(guī)定降低試驗(yàn)強(qiáng)度進(jìn)行考察，此時(shí)我們一般的做法是在放樣影響因素高溫條件時(shí)同時(shí)對60℃和40℃進(jìn)行考察（不能只提供40℃的影響因素試驗(yàn)結(jié)果，只有當(dāng)60℃的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示樣品已很不穩(wěn)定，如有關(guān)物質(zhì)已超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定時(shí)，才提供40℃的影響因素試驗(yàn)結(jié)果），若結(jié)果表明樣品40℃影響因素試驗(yàn)結(jié)果已很不穩(wěn)定，則加速試驗(yàn)中應(yīng)立即放樣考察30℃的實(shí)驗(yàn)條件，而不是將40℃加速試驗(yàn)條件考察到6個(gè)月后再考察30℃加速試驗(yàn)條件。

lantianshengwu

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