抗菌藥物----喹諾酮歷史與發(fā)展

Icandoit · 發(fā)表于 2008-10-10 22:59:21

抗菌藥物----喹諾酮歷史與發(fā)展

喹諾酮類（4-quinolones），又稱吡酮酸類或吡啶酮酸類，是一類合成抗菌藥。
喹諾酮類和其他抗菌藥的作用點不同，它們以細(xì)菌的脫氧核糖核酸（DNA）為靶。細(xì)菌的雙股DNA扭曲成為袢狀或螺旋狀（稱為超螺旋），使DNA形成超螺旋的酶稱為DNA回旋酶，喹諾酮類妨礙此種酶，進(jìn)一步造成染色體的不可逆損害，而使細(xì)菌細(xì)胞不再分裂。它們對細(xì)菌顯示選擇性毒性。當(dāng)前，一些細(xì)菌對許多抗生素的耐藥性可因質(zhì)粒傳導(dǎo)而廣泛傳布。本類藥物則不受質(zhì)粒傳導(dǎo)耐藥性的影響，因此，本類藥物與許多抗菌藥物間無交叉耐藥性。

喹諾酮類是主要作用于革蘭陰性菌的抗菌藥物，對革蘭陽性菌的作用較弱（某些品種對金黃色葡萄球菌有較好的抗菌作用）。

喹諾酮按發(fā)明先后及其抗菌性能的不同，分為一、二、三代。

第一代喹諾酮類，只對大腸桿菌、痢疾桿菌、克雷伯桿菌、少部分變形桿菌有抗菌作用。具體品種有萘啶酸（Nalidixic acid）和吡咯酸（Piromidic acid）等，因療效不佳現(xiàn)已少用。

第二代喹諾酮類，在抗菌譜方面有所擴大，對腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、銅綠假單胞菌、沙雷桿菌也有一定抗菌作用。吡哌酸是國內(nèi)主要應(yīng)用品種。此外尚有新酸（Cinoxacin）和甲氧喹酸(Miloxacin），在國外有生產(chǎn)。

第三代喹諾酮類的抗菌譜進(jìn)一步擴大，對葡萄球菌等革蘭陽性菌也有抗菌作用，對一些革蘭陰性菌的抗菌作用則進(jìn)一步加強。

本類藥物的不良反應(yīng)主要有：①胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、不適、疼痛等；②中樞反應(yīng)：頭痛、頭暈、睡眠不良等，并可致精神癥狀；③由于本類藥物可抑制γ-氨基丁酸（GABA）的作用，因此可誘發(fā)癲癇，有癲癇病史者慎用；④本類藥物可影響軟骨發(fā)育，孕婦、未成年兒童應(yīng)慎用；⑤可產(chǎn)生結(jié)晶尿，尤其在堿性尿中更易發(fā)生；⑥大劑量或長期應(yīng)用本類藥物易致肝損害。

本類藥物的相互作用有：

1．堿性藥物、抗膽堿藥、H2

2．利福平（RNA合成抑制藥）、氯霉素（蛋白質(zhì)合成抑制藥）均可使本類藥物的作用降低，使萘啶酸和氟哌酸的作用完全消失，使氟哌酸和環(huán)丙氟哌酸的作用部分抵消。

3．氟喹諾酮類抑制茶堿的代謝，與茶堿聯(lián)合應(yīng)用時，使茶堿的血藥濃度升高，可出現(xiàn)茶堿的毒性反應(yīng)，應(yīng)予注意。

第四代喹諾酮類

第四代喹諾酮類抗菌藥除了保持第三代喹諾酮抗菌譜廣、抗菌活性強、組織滲透性好等優(yōu)點外，抗菌譜進(jìn)一步擴大到衣原體，支原體等病原體，且對革蘭氏陽性菌和厭氧菌的活性作用顯著強于第三代。
      臨床上主要用于對葡萄球菌屬、鏈球菌屬（肺炎球菌除外）、腸球菌、粘膜炎莫拉菌、大腸菌、檸檬酸桿菌屬、克雷白菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬、變形菌屬、摩氏菌屬、普羅威登斯菌屬，流感嗜血菌，綠膿菌，不動桿菌、類桿菌屬所致的燙傷感染、手術(shù)感染、慢性呼吸系統(tǒng)疾病的二次感染，肺炎、肺化膿癥，腎孟腎炎、膀胱炎、前列腺炎，膽囊炎、膽管炎、肝膿腫；腹腔內(nèi)潰瘍、腹膜炎、生殖系統(tǒng)感染和骨腔腹膜炎等
一體內(nèi)過程
      1．吸收大部分喹諾酮類藥口服吸收迅速而完全，血藥峰濃度相對較高，除諾氟沙星和環(huán)丙沙星外，其余藥物的吸收均達(dá)給藥量的80%～100%。喹諾酮類可螯合二價、三價金屬陽離子，如Ca2+、Mg2+、Al3+、Zn2+等，因而
不能與含有這些離子的食品和藥物同服。
2．分布喹諾酮類藥血漿蛋白結(jié)合率低，組織和體液中分布廣泛，在肺、肝、腎、膀胱、前列腺、卵巢、輸卵管和子宮內(nèi)膜的藥物濃度高于血藥濃度。培氟沙星、氧氟沙星和環(huán)丙沙星可通過正常或炎癥腦膜進(jìn)入腦脊液達(dá)到有效治療濃度。
3．代謝與排泄喹諾酮類藥少量在肝臟代謝或經(jīng)糞便排出，大多數(shù)主要是以原形經(jīng)腎
臟排出。
二藥理作用
      喹諾酮類藥是殺菌劑，對靜止期和生長繁殖期細(xì)菌均有明顯作用。即使血藥濃度已降低到無法檢測水平，仍在2～6 h 內(nèi)對某些細(xì)菌有明顯抑制作用，說明有明顯抗菌后效應(yīng)。
第四代在第三代的基礎(chǔ)上，抗菌譜進(jìn)一步擴大，對部分厭氧菌、革蘭陽性菌和銅綠假單胞菌的抗菌活性明顯提高，并具有明顯抗菌后效應(yīng)。
三抗菌機制
      主要是抑制細(xì)菌的DNA 回旋酶（DNA gyrase），從而干擾細(xì)菌的DNA 復(fù)制。DNA 回旋酶是2 個A 亞基和2 個B 亞基組成的四聚體，A 亞基先將正超螺旋后鏈切開缺口，B 亞基結(jié)合ATP 并催化其水解，使DNA 的前鏈經(jīng)缺口后移，A 亞基再將此切口封閉，形成DNA 負(fù)超螺旋。喹諾酮類藥物則作用于DNA 回旋酶A 亞基，通過抑制其切口和封口功能而阻礙細(xì)菌DNA 合成，最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡（見圖35-2）。近年來的研究還表明：① 此類藥物的作用靶位除細(xì)菌DNA 回旋酶外，還包括拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ（topoisomerase Ⅳ）。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ主要負(fù)責(zé)將子代的DNA 解環(huán)連，喹諾酮類抑制此酶，影響子代DNA 解環(huán)連而干擾DNA 復(fù)制（見圖35-2）。② 在革蘭陽性菌中，喹諾酮類主要影響拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ；在革蘭陰性菌中主要影響DNA 回旋酶。③ 另有研究認(rèn)為喹諾酮類還可能與抑制細(xì)菌RNA 和蛋白質(zhì)合成，誘導(dǎo)菌體DNA 錯誤復(fù)制等有關(guān)。

四耐藥性
      細(xì)菌對喹諾酮類天然耐藥率極低，但后天耐藥卻發(fā)展很快，該類藥物之間有交叉耐藥性。臨床常見的耐藥菌包括銅綠假單胞菌、腸球菌和金黃色葡萄球菌等，其耐藥性與gyr A 基因突變導(dǎo)致DNA 回旋酶A 亞基與藥物的親和力下降有關(guān)。
五臨床應(yīng)用
      1．泌尿生殖道感染用于多種細(xì)菌如腸球菌屬、銅綠假單胞菌和許多腸桿菌科的細(xì)菌
等引起的單純性、復(fù)雜性尿路感染、細(xì)菌性前列腺炎、尿道炎和宮頸炎。
2．腸道感染治療多種細(xì)菌如彎曲菌屬、志賀菌屬和沙門菌屬導(dǎo)致的腹瀉、胃腸炎和
細(xì)菌性痢疾，也可有效治療耐藥菌株傷寒、副傷寒和其他沙門菌屬感染及大腸桿菌引起的
旅行性腹瀉。
3．呼吸道感染常用于肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、他莫拉菌引起的支氣管炎和鼻竇
炎，包括克雷伯菌屬、大腸桿菌和銅綠假單胞菌等革蘭陰性桿菌和金黃色葡萄球菌所致的
肺炎和支氣管感染?？商娲蟓h(huán)內(nèi)酯類抗生素用于嗜肺軍團(tuán)菌和其他軍團(tuán)菌所致的感染。
左氧氟沙星可有效治療肺炎鏈球菌、肺炎衣原體、肺炎克雷伯菌屬或肺炎支原體引起的肺
炎。
4．骨骼系統(tǒng)感染用于革蘭陰性桿菌所致的骨髓炎和骨關(guān)節(jié)感染。
5．皮膚軟組織感染用于革蘭陰性桿菌所致的五官科和外科傷口感染。
6．其他培氟沙星治療化膿性腦膜炎和由克雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬所致的敗
血癥；也可作為β 內(nèi)酰胺類治療全身性感染的替代藥。
六不良反應(yīng)
      不良反應(yīng)均較輕，能被大多數(shù)患者所耐受。
1．胃腸道反應(yīng) 最常見味覺異常、食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉及便秘等，常
與劑量有關(guān)。
2．神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 表現(xiàn)為頭暈、頭痛、失眠、眩暈及情緒不安等，以失眠最多見；嚴(yán)
重時可發(fā)生復(fù)視、色視、抽搐、神志改變等中樞神經(jīng)和幻覺、幻視等精神癥狀，但極少見。
劑量過大、有精神病或癲癇病史、與茶堿或NSAID 合用易出現(xiàn)，產(chǎn)生機制可能與喹諾酮
類抑制中樞抑制介質(zhì)GABA 與其受體結(jié)合有關(guān)，因此，不宜用于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或病
史（尤其是有癲癇病史）的患者。
3．過敏反應(yīng) 發(fā)生率0.6%?？沙霈F(xiàn)血管神經(jīng)性水腫、皮膚瘙癢、皮疹等過敏癥狀；偶
見過敏性休克；個別出現(xiàn)光敏性皮炎，以服用洛美沙星最為多見。用藥期間應(yīng)避免陽光直
射。
4．軟骨損害幼年動物負(fù)重關(guān)節(jié)有損傷，臨床發(fā)現(xiàn)兒童用藥后可出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛和水腫，
所以不宜用于兒童和孕婦。
5．其他少數(shù)患者有肌無力、肌肉疼痛、肝腎損害等，停藥后可恢復(fù)。藥物可經(jīng)乳汁
分泌，用藥期間暫停哺乳。
七藥物相互作用
      1  抑制咖啡因、口服抗凝血藥和茶堿類在肝臟的代謝，同服時可增加它們的血藥濃度而引起不良反應(yīng)。
   2  與含鈣、鎂、鋁等金屬離子藥物和抗酸藥合用會減少其從腸道吸收，應(yīng)避免同服。
   3  與茶堿或非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥同用，可增加中樞的毒性反應(yīng)。兒童、孕婦、哺乳婦女、精神病或癲癇病史者不宜使用。
八、常用第四代喹諾酮類藥物
1  莫西沙星：于1999 年批準(zhǔn)用于臨床，有文獻(xiàn)稱為第四代喹諾酮類藥物?？诜章蕿?0%，體內(nèi)分布較環(huán)丙沙星廣，t1/2 為12～15 h。對多數(shù)陽性和陰性菌、厭氧菌、結(jié)核桿菌、衣原體和支原體作用強；對肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、支原體和衣原體作用明顯強于環(huán)丙沙星；對肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌作用超過司氟沙星。用于治療呼吸道、泌尿道和皮膚軟組織感染。不良反應(yīng)少，至今未見嚴(yán)重過敏反應(yīng)，幾乎沒有光敏反應(yīng)。

新藥第五代喹諾酮LM-K

2002年日本醫(yī)藥學(xué)家研究合成了一種新的喹諾酮類藥物，這一具有突破性的合成藥物的抗菌作用是同類藥物的幾十倍，是頭孢類的十幾倍，因其具有很大的優(yōu)勢，所以被日本列為國家級重點藥物開發(fā)項目。它就是第五代喹諾酮（代號LM-K）。2003年廣東麒瑞醫(yī)藥公司首次引進(jìn)LM-K，屬國內(nèi)首家也是目前中國唯一一家的正式生產(chǎn)LM-K的企業(yè)，并被列為國家儲備藥品。LM-K的作用機理：象以往的喹諾酮類藥物，例如恩諾沙星，其作用機理是通過作用于細(xì)菌的脫氧核糖核酸（DNA）的回旋酶亞基A結(jié)合，進(jìn)而抑制酶的切割與連接功能，進(jìn)而阻止細(xì)菌DNA復(fù)制，從而對大部分G-菌有較強的殺滅作用。而LM-K（第五代喹諾酮）可直接作用于細(xì)菌的DNA回旋酶，抑制DNA的合成。從而更進(jìn)一步殺滅細(xì)菌。我們把LM-K（第五代喹諾酮）與當(dāng)前最新的第四代四環(huán)素甲環(huán)菌素（LM-J）進(jìn)行配伍，發(fā)現(xiàn)了更好的臨床效果：

  如細(xì)菌殺滅表所示：LM-K（第五代喹諾酮）與第四代四環(huán)素甲環(huán)菌素（LM-J）的完美組合，不但對副豬嗜血桿菌有著超強的敏感性，而且從最常見的鏈球菌、放線桿菌、巴氏桿菌，它同樣有著更明顯的效果。