“免疫應(yīng)激”抑制豬生長的原因及緩解措施

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核心提示：
      當(dāng)豬生病時，會抑制豬的生長，有網(wǎng)友還說仔豬腹瀉一次造成的損失，可能需要一周時間的飼養(yǎng)才能補(bǔ)回來。為什么？因?yàn)樨i生病時發(fā)生的一系列反應(yīng)，抑制其生長，這些反應(yīng)包括行為上的和代謝上的。行為上的改變，如食欲下降、精神萎靡，是我們?nèi)庋勰芸吹降?；代謝上的改變，卻是我們看不到的，正是這些看不見的代謝反應(yīng)導(dǎo)致豬生長緩慢，Johnson稱這種現(xiàn)象為“免疫應(yīng)激”，以下詳細(xì)介紹了“免疫應(yīng)激”的模型，及對生豬生產(chǎn)性能影響?？戳诉@篇文章相信大家會盡量減少各種應(yīng)激。

　
　　畜牧生產(chǎn)者很早就發(fā)現(xiàn)， 畜禽生病或飼養(yǎng)條件較差時， 會出現(xiàn)采食量降低、飼料利用率下降和生長遲緩等現(xiàn)象， 但對這種現(xiàn)象的內(nèi)在機(jī)制并不清楚。直到最近10年， 人們對畜禽生長與飼養(yǎng)環(huán)境或疾病之間密切的內(nèi)在聯(lián)系才逐漸有所認(rèn)識。
　　飼養(yǎng)環(huán)境中的病原體或非病原體， 如細(xì)菌、病毒和內(nèi)毒素等打破了畜禽內(nèi)環(huán)境， 需要畜禽通過適應(yīng)性的反應(yīng)達(dá)到新的動態(tài)平衡。這些反應(yīng)包括一系列行為上和代謝上的改變。行為上的改變是指食欲下降、精神不振和嗜睡等； 代謝上的改變是指日糧營養(yǎng)物質(zhì)由維持生長和骨骼肌沉積轉(zhuǎn)向用于維持免疫反應(yīng)， 從而導(dǎo)致畜禽生長抑制。
　　Johnson據(jù)此提出了“免疫應(yīng)激”（ immunologicalstress） 或“免疫系統(tǒng)激活” （ immune system activation） 的概念。免疫應(yīng)激給畜牧業(yè)造成很大的經(jīng)濟(jì)損失。本文綜述了研究豬免疫應(yīng)激問題所采用的模型、免疫應(yīng)激對豬生產(chǎn)性能的影響及其機(jī)制， 并在此基礎(chǔ)上提出了緩解免疫應(yīng)激的措施。
1 豬的免疫應(yīng)激模型
　　免疫應(yīng)激包括非常復(fù)雜的生理反應(yīng)， 涉及到免疫、神經(jīng)和內(nèi)分泌等系統(tǒng)， 準(zhǔn)確模擬其生理過程對進(jìn)一步研究免疫應(yīng)激問題具有重要意義。
　　豬的免疫應(yīng)激源很多， 包括豬場病原性或非病原性微生物、疫苗和異源蛋白等能刺激豬免疫系統(tǒng)的物質(zhì)， 研究者據(jù)此建立了如下的免疫應(yīng)激模型：
　?、?對豬舍進(jìn)行嚴(yán)格消毒（對照組） 或不消毒（免疫應(yīng)激組） ；⑵ 采用不同飼養(yǎng)管理措施， 如對照組實(shí)行“隔離早期斷奶”和“全進(jìn)全出”， 減少與豬場病原體接觸； 免疫應(yīng)激組則采用傳統(tǒng)管理模式， 與病原體密切接觸。以上兩種模型真實(shí)地反映了實(shí)際生產(chǎn)中的免疫應(yīng)激（慢性免疫應(yīng)激） ， 但也存在穩(wěn)定性差、難以控制和無敏感的衡量指標(biāo)等缺點(diǎn)， 目前在試驗(yàn)研究中運(yùn)用相對較少；
　　⑶ 用活的病原體給豬進(jìn)行攻毒， 如口服大腸桿菌K88+。該模型由于采用活的病原體， 在實(shí)際豬場操作中存在一定的風(fēng)險（如病原體在豬場擴(kuò)散） ， 故目前在試驗(yàn)研究中也受到一定的限制。但該模型在真實(shí)地反映實(shí)際生產(chǎn)中的免疫應(yīng)激（尤其是病原感染性免疫應(yīng)激） 和穩(wěn)定性方面存在很大優(yōu)勢， 故在試驗(yàn)研究中的運(yùn)用日益廣泛， 預(yù)計(jì)在未來可能會成為研究免疫應(yīng)激最常用的模型。
　　目前模擬免疫應(yīng)激經(jīng)典的方式是從豬腹膜或靜脈注射一定劑量的脂多糖（LPS） 。LPS是革蘭氏陰性菌膜結(jié)構(gòu)物質(zhì)， 能誘導(dǎo)豬產(chǎn)生急性細(xì)菌感染癥狀， 如厭食、嗜睡和發(fā)熱等。LPS通過刺激巨噬細(xì)胞（Mφ） 合成和分泌白細(xì)胞介素（ IL-2）、IL-6和TNF-α（腫瘤壞死因子） 等炎性細(xì)胞因子發(fā)揮作用。目前對LPS是否是導(dǎo)致豬場免疫應(yīng)激的根本原因還存在很大爭議， 但LPS確實(shí)激活了豬的免疫系統(tǒng)，這對深入了解免疫應(yīng)激導(dǎo)致感染和炎癥的生理機(jī)制提供了很好的模型。然而， LPS模型也存在明顯的不足之處。在實(shí)際豬場環(huán)境中， 普遍存在的是慢性免疫應(yīng)激， 而LPS誘導(dǎo)的是急性免疫應(yīng)激， 且應(yīng)激反應(yīng)持續(xù)的時間短（大約24 h） ， 持續(xù)時間與LPS的劑量有關(guān)。其次， 豬對多次LPS刺激能產(chǎn)生耐受性。此外， LPS刺激與豬場中活細(xì)菌誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)并不一樣。因此， LPS模型也不能完全模擬在實(shí)際豬場條件下的免疫應(yīng)激。更為理想的模型還有待進(jìn)一步探索。

2 免疫應(yīng)激對豬生產(chǎn)性能的影響
　　不管是慢性免疫應(yīng)激、細(xì)菌感染性的免疫應(yīng)激還是LPS刺激導(dǎo)致的急性免疫應(yīng)激均降低豬的生產(chǎn)性能。
　　美國依阿華州立大學(xué)的Williams、Stahly、Zim2merman、Sauber和Bassaganya2Riera等人自1993年起通過上述方法建立慢性免疫應(yīng)激模型， 相繼針對仔豬、生長肥育豬和哺乳母豬做過一系列的試驗(yàn)。研究表明， 免疫應(yīng)激降低了豬各生長階段的日增重、日采食量和飼料轉(zhuǎn)化效率， 使上市時間推遲25 d， 飼料消耗增加37 kg； 免疫應(yīng)激也降低了豬的胴體品質(zhì)， 使胴體重、眼肌面積和瘦肉率降低， 背脂增厚； 免疫應(yīng)激也降低了豬的肌肉組織、脂肪組織、體蛋白質(zhì)和體脂肪的生長或沉積速度， 但相對于肌肉組織和體蛋白而言， 脂肪組織和體脂肪生長或沉積速度的降低幅度要低一些。此外， 免疫應(yīng)激還影響哺乳母豬體況和泌乳能力。免疫應(yīng)激導(dǎo)致母豬采食量下降10% ，對乳成分也產(chǎn)生了一定的影響， 如降低了乳蛋白含量， 但對乳脂含量無影響； 免疫應(yīng)激最終降低了總的乳產(chǎn)量和乳蛋白產(chǎn)量； 母豬泌乳能力的下降雖未影響斷奶仔豬頭數(shù)， 但影響了乳豬的生產(chǎn)性能， 使乳豬窩增重下降14% 。
　　Balaji等研究表明， 給仔豬口服3 ×109 cfu的S alm onella typhim urium ， 其采食量持續(xù)下降直至口服后120 h， 在口服后48 h， 采食量降到最低， 日增重在口服后第1和第2周均降低。另外， Balaji等給仔豬口服Actinobacillus pleuropneum on iae， 發(fā)現(xiàn)采食量在口服后0～12、24～36、48～60和60～72 h顯著下降。Yi等給斷奶仔豬口服大腸桿菌K88+ ， 口服后48 h， 其日增重和增重耗料比均下降。
　　相對于慢性免疫應(yīng)激和細(xì)菌感染性的免疫應(yīng)激，LPS刺激對豬所造成的免疫應(yīng)激反應(yīng)要強(qiáng)烈得多， 但持續(xù)時間也短得多。對LPS刺激， 豬最明顯的反應(yīng)是注射后短時間內(nèi)采食量急劇下降。Wright等給豬分別注射5， 5， 50μg/kg的LPS， 發(fā)現(xiàn)在注射后0～2、2～4和4～8 h， 豬的采食量急速下降， 然后很快恢復(fù)， 在24 h采食量基本恢復(fù)正常， 且下降和恢復(fù)的幅度與LPS的劑量有關(guān)。van Heugten等[ 18 ]在仔豬的試驗(yàn)中也都發(fā)現(xiàn)了LPS急性免疫應(yīng)激抑制豬采食的現(xiàn)象， 導(dǎo)致仔豬日增重和飼料利用率顯著下降。劉玉蘭研究表明， LPS刺激顯著降低了注射后1周的日增重和日采食量， 但是對飼料轉(zhuǎn)化效率無影響。
3 免疫應(yīng)激抑制生長的機(jī)制
　　
3.1 免疫應(yīng)激與炎性細(xì)胞因子
　　在免疫應(yīng)激過程中， 免疫細(xì)胞（尤其單核/巨噬細(xì)胞） 合成和分泌的炎性細(xì)胞因子（包括IL-1、IL-6和TNF-α） 起著十分重要的作用。其中， IL-1主要由巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞產(chǎn)生， 具有活化血管內(nèi)皮、組織損傷、發(fā)熱、淋巴細(xì)胞活化和誘導(dǎo)急性期蛋白質(zhì)合成等活性； IL-6主要由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生， IL-6具有淋巴細(xì)胞活化和發(fā)熱的生物活性；TNF-α主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生， 其主要生物活性為直接殺傷腫瘤細(xì)胞， 亦可促進(jìn)B細(xì)胞的增生， 在許多重要的活性代謝組織， 如脂肪組織、肝臟和骨骼肌細(xì)胞上， 均有TNF-α的特異性受體。對動物的生長和代謝而言， 細(xì)胞因子起著營養(yǎng)重分配劑作用。IL-1、TNF-α和IL-6均可使用于生長和骨骼肌蛋白質(zhì)沉積的養(yǎng)分轉(zhuǎn)而用于維持機(jī)體免疫應(yīng)答的相關(guān)過程， 主要包括免疫細(xì)胞的分化和增殖、抗體的合成及肝臟急性期蛋白質(zhì)的合成等。

3.2 炎性細(xì)胞因子與動物生長抑制
　　免疫細(xì)胞在免疫應(yīng)激過程中產(chǎn)生和釋放多種炎性細(xì)胞因子， 這些細(xì)胞因子具有類激素的作用， 能局部地作用于免疫細(xì)胞， 增強(qiáng)免疫反應(yīng)， 也能系統(tǒng)地作用于外周某些非免疫組織， 如肝臟、脂肪組織、骨骼肌等， 外周免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子也可能與神經(jīng)系統(tǒng)如大腦聯(lián)系， 從而改變動物的行為、代謝和神經(jīng)內(nèi)分泌， 直接或間接地抑制動物生長。
　　一方面， 炎性細(xì)胞因子直接作用于外周組織， 使機(jī)體代謝發(fā)生明顯改變， 其特點(diǎn)是使這些組織的合成代謝減弱， 而分解代謝增強(qiáng)， 從而使動物生長抑制。炎性細(xì)胞因子對代謝的調(diào)控作用主要表現(xiàn)在:
　?、?蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)速度加快， 氮排泄量增加， 外周蛋白質(zhì)的分解加速， 骨骼肌蛋白質(zhì)的沉積減少， 但肝臟急性期蛋白合成量增加。
　?、?細(xì)胞因子通過調(diào)節(jié)脂類代謝的關(guān)鍵酶活性而實(shí)現(xiàn)對循環(huán)系統(tǒng)及肝臟脂類代謝的影響， 如IL-1、IL-6和TNF-α一方面通過降低脂肪組織中脂蛋白脂酶的活性而降低甘油三酯的清除率， 另一方面， 也可促進(jìn)肝臟脂肪酸的合成和非必需脂肪酸的重新酯化，造成極低密度脂蛋白的增加。而TNF-α除了上述作用外， 還能抑制脂肪組織中脂肪酸的合成及促進(jìn)脂肪降解。
　?、?肝臟內(nèi)葡萄糖的異生和糖原水解作用加強(qiáng)，導(dǎo)致葡萄糖生成量增加， 同時， 骨骼肌、心肌等外周組織的葡萄糖攝取量減少。此時葡萄糖的氧化作用增強(qiáng)、轉(zhuǎn)化為乳酸的速率加快， 以滿足特異性的細(xì)胞生成和參與免疫反應(yīng)的組織代謝對能量的需要。
　　另一方面， 外周免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子也可能與神經(jīng)系統(tǒng)如大腦聯(lián)系， 從而改變動物的神經(jīng)內(nèi)分泌， 間接地改變動物的機(jī)體代謝， 最終抑制動物生長。外周細(xì)胞因子可能通過以下幾種方式與神經(jīng)系統(tǒng)（如大腦） 聯(lián)系：
　?、?不直接進(jìn)入大腦（細(xì)胞因子多為大分子肽類物質(zhì)， 不能以被動擴(kuò)散的方式通過血腦屏障） ， 而是進(jìn)入實(shí)質(zhì)性器官周圍無血腦屏障結(jié)構(gòu)的部位（如終端板層的器質(zhì)性脈管系統(tǒng)） ， 與大腦進(jìn)行聯(lián)系。細(xì)胞因子進(jìn)入脈管周圍空間， 與小膠質(zhì)細(xì)胞和星狀細(xì)胞直接接觸， 激發(fā)它們產(chǎn)生第二信號， 如前列腺素， 這類小分子可自由擴(kuò)散于整個大腦。
　?、?外周細(xì)胞因子刺激內(nèi)臟迷走神經(jīng)輸入末梢，通過迷走神經(jīng)將免疫刺激傳導(dǎo)至中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
　?、?外周細(xì)胞因子刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)合成細(xì)胞因子， 如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞能合成和分泌IL-1、TNF-α和IL-6。
　　通過以上幾種方式， 外周細(xì)胞因子可以改變神經(jīng)內(nèi)分泌激素的分泌， 如降低生長激素和類胰島素生長因子分泌， 提高血漿皮質(zhì)醇水平， 促進(jìn)兒茶酚胺的分泌。而腎上腺素和糖皮質(zhì)激素是調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和炎性反應(yīng)的負(fù)反饋環(huán)的重要組成部分， 能改變胃腸道激素的分泌， 促進(jìn)脂肪分解和肌肉蛋白質(zhì)降解。

4 緩解免疫應(yīng)激導(dǎo)致的生長抑制的措施
　　免疫應(yīng)激誘導(dǎo)的炎性細(xì)胞因子對畜禽生長的負(fù)面影響具有整體的、系統(tǒng)性的效應(yīng)， 且這種效應(yīng)是炎性細(xì)胞因子直接或間接引起的多種營養(yǎng)物質(zhì)代謝發(fā)生改變的綜合體現(xiàn)。從營養(yǎng)學(xué)和免疫學(xué)的角度， 結(jié)合現(xiàn)代商業(yè)性食用動物的飼養(yǎng)實(shí)踐， 采取一定的措施合理而又經(jīng)濟(jì)地調(diào)控與免疫應(yīng)激相關(guān)的炎性細(xì)胞因子的影響， 對緩解免疫應(yīng)激引起的生長抑制具有重要的意義。從目前的研究來看， 可采取如下幾項(xiàng)措施。
4.1 消除或減少免疫刺激
　　消除或減少免疫刺激的最佳途徑是改善畜舍環(huán)境衛(wèi)生。良好的衛(wèi)生條件降低了環(huán)境病原性或非病原性微生物對免疫系統(tǒng)的刺激。此外， 抗生素的使用降低了微生物在胃腸道的定植， 從而降低了微生物對免疫系統(tǒng)的刺激。目前， 實(shí)際生產(chǎn)中廣泛采用的”全進(jìn)全出”和隔離早期斷奶等措施對降低與豬場病原體接觸所導(dǎo)致的免疫應(yīng)激具有重要作用。另外， 在畜禽無疾病的情況下減少疫苗的使用也降低了對免疫系統(tǒng)的刺激。該措施是控制免疫應(yīng)激最經(jīng)濟(jì)和最根本的措施。
4.2 抑制免疫反應(yīng)
　　免疫應(yīng)激引起的生長抑制實(shí)質(zhì)上是非免疫組織的免疫反應(yīng)增強(qiáng)所致， 因此， 可通過抑制免疫反應(yīng)來緩解動物的生長抑制。由于細(xì)胞因子在正常的免疫反應(yīng)中起著很重要的作用， 因此細(xì)胞因子的活性受到抑制也會引起免疫抑制， 故該方法并非明智之舉。但是，在畜禽無疾病的情況下抑制其免疫反應(yīng)能提高生產(chǎn)性能， 事實(shí)上， 許多人類醫(yī)藥是通過選擇性抑制免疫系統(tǒng)的某一方面而使人恢復(fù)健康的。
4.3 使用炎性細(xì)胞因子抗體和受體阻斷物
　　IL-1、IL-6和TNF-α是引起動物生長抑制的主要因素， 抑制這些細(xì)胞因子的分泌是緩解免疫應(yīng)激導(dǎo)致的生長抑制的有效手段。如給經(jīng)過內(nèi)毒素刺激的動物注射相應(yīng)的細(xì)胞因子抗體或細(xì)胞因子受體拮抗劑， 可防止或緩解由IL-1和TNF引起的食欲降低和生長抑制 。雖然抗體和受體拮抗劑在緩解急性內(nèi)毒素引起的生長抑制方面很有效， 但是這種方法在實(shí)際生產(chǎn)中防止免疫誘導(dǎo)的生長抑制卻沒有實(shí)用價值。因此，防止由免疫刺激引起的生長抑制的關(guān)鍵在于阻止非淋巴組織對細(xì)胞因子的反應(yīng)， 即在維持機(jī)體正常的免疫功能情況下， 盡量減少免疫反應(yīng)對其他組織造成的負(fù)面影響。
4.4 采用過氧化物酶體增殖物活化受體的配體
　　過氧化物酶體增殖物活化受體（ PPARs） 屬于核受體超家族成員， 包括PPARα、β和γ三種亞型。近年來的研究發(fā)現(xiàn)， PPARs在抵抗實(shí)驗(yàn)動物炎性疾病方面具有重要作用。PPARs在免疫細(xì)胞上廣泛表達(dá)， 活化后可以負(fù)性調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，其激動劑可以抑制炎性細(xì)胞因子表達(dá)， 其配體可能成為治療炎性疾病和畜禽免疫應(yīng)激的新藥物。目前該問題已經(jīng)成為學(xué)術(shù)界的研究熱點(diǎn)。
4.5 通過營養(yǎng)調(diào)控緩解免疫應(yīng)激
　　由于免疫應(yīng)激動物的生長抑制是由于炎性細(xì)胞因子釋放過量所致， 因此， 通過營養(yǎng)調(diào)控炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生對緩解免疫應(yīng)激具有重要意義。近年來， 國內(nèi)外研究者在這方面進(jìn)行了很多的研究， 發(fā)現(xiàn)魚油 、共軛亞油酸 、噴霧干燥血漿、谷氨酰胺、精氨酸等對緩解免疫應(yīng)激導(dǎo)致的豬生長抑制均具有顯著的效果。這些營養(yǎng)物質(zhì)在緩解豬免疫應(yīng)激的同時又不影響免疫系統(tǒng)的正常功能， 因此營養(yǎng)調(diào)控的措施對解決實(shí)際養(yǎng)豬生產(chǎn)中的免疫應(yīng)激具有很大的實(shí)用價值。

清晨的陽光

看來不學(xué)新東西是不行的謝了