甜菜堿治療高同型半胱氨酸血癥的研究進(jìn)展

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【關(guān)鍵詞】  甜菜堿；高同型半胱氨酸血癥；研究進(jìn)展
    高同型半胱氨酸血癥(HHCY)已被證明是心血管病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因子［1］。而其機(jī)制尚未完全闡明，治療上以補(bǔ)充B族維生素和葉酸作為主要的手段，但療效欠佳。在國外，甜菜堿作為一種有效的備選方法而發(fā)揮著重要的作用，近年來，有關(guān)研究頗有進(jìn)展，特綜述如下。
    1  高同型半胱氨酸血癥
    同型半胱氨酸（homocyteine,Hcy）是體內(nèi)蛋氨酸循環(huán)的中間產(chǎn)物,許多因素如遺傳、環(huán)境、營養(yǎng)、疾病、藥物、吸煙等都可影響體內(nèi)同型半胱氨酸的代謝，使其血漿濃度升高，造成高同型半胱氨酸血癥。HHCY不但是動(dòng)脈粥樣硬化、血栓栓塞性疾病和血管損傷的一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，而且與高血脂癥、腦血管疾病、腎臟疾病、糖尿病、阿爾海默病等相伴而存。正常值5～15 μmol/ L，高于15 μmol/ L則被認(rèn)為是高同型半胱氨酸血癥。高同型半胱氨酸尿癥（homocystinuria）是β胱硫醚合成酶（CBS）基因純合子突變所致的嚴(yán)重的血同型半胱氨酸增高，空腹血漿同型半胱氨酸濃度可達(dá)400 μmol/L，尿中同型半胱氨酸可達(dá)100～500 μmol/ L，常伴嚴(yán)重的早熟性動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病和動(dòng)靜血栓栓塞、智力低下、晶狀體異位和骨質(zhì)疏松在內(nèi)的一系列的臨床綜合征［2］。
    2   甜菜堿治療高同型半胱氨酸血癥的機(jī)制
    甜菜堿（betaine Bet）是甘氨酸甜菜堿的簡稱，又名三甲基甘氨酸，甜菜素等，是廣泛存在于動(dòng)物、植物、微生物體內(nèi)的季胺型生物堿。體內(nèi)的甜菜堿可來源于食物，如甜菜、小麥等，內(nèi)源性甜菜堿是由體內(nèi)膽堿經(jīng)逐步氧化生成的［3］。甜菜堿作為重要的甲基供體參與代謝。一分子甜菜堿可以提供三個(gè)甲基，在同型半胱氨酸再次甲基化生成蛋氨酸的反應(yīng)中提供一個(gè)甲基，生成二甲基甘油（DMG）。在線粒體中其余的兩個(gè)甲基參與葉酸的代謝，用于生成N5，N10?二甲基四氫葉酸，甜菜堿的代謝終產(chǎn)物為氨基乙酸 ［4］。
    同型半胱氨酸（homocyteine,Hcy）主要通過蛋氨酸循環(huán)和轉(zhuǎn)硫途徑進(jìn)行代謝。在蛋氨酸循環(huán)中，同型半胱氨酸可經(jīng)過兩條途徑再次甲基化生成蛋氨酸。其一，在肝臟和腎臟細(xì)胞內(nèi)，以甜菜堿作為甲基供體，在甜菜堿?高半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（BHMT）的催化下，使同型半胱氨酸再次甲基化生成蛋氨酸；其二，是在蛋氨酸合成酶（MS）的作用下，由N5甲基四氫葉酸作為甲基供體，以維生素B12作為輔助因子，這一反應(yīng)可以在所有的體細(xì)胞中進(jìn)行［4］。兩條途徑相互關(guān)聯(lián)，當(dāng)一條途徑受阻，另一條途徑就會(huì)相應(yīng)加強(qiáng)［4,5］。蛋氨酸不但對(duì)蛋白質(zhì)合成有重要的作用，而且蛋氨酸經(jīng)過磷酸化生成S?腺苷甲硫氨酸（SAM）,SAM在許多由甲基轉(zhuǎn)移酶催化的反應(yīng)中作為甲基供體而廣泛存在，SAM進(jìn)一步代謝生成同型半胱氨酸［4］,構(gòu)成蛋氨酸循環(huán)。在轉(zhuǎn)硫途徑中，同型半胱氨酸與絲氨酸在維生素B6依賴性β胱硫醚合成酶（CBS）的催化下，不可逆的生成胱硫醚。胱硫醚進(jìn)一步代謝生成半胱氨酸（cysteine,Cys）和α?丁酮酸，半胱氨酸在細(xì)胞內(nèi)可與蛋白質(zhì)結(jié)合成谷胱甘肽或以硫酸鹽的形式從尿中排出體外，半胱氨酸也可與同型半胱氨酸結(jié)合成半胱氨酸－同型半胱氨酸混合性二硫化物。另外，有研究證明甜菜堿可通過增強(qiáng)大鼠肝BHMT的活性，促進(jìn)同型半胱氨酸代謝，進(jìn)而降低同型半胱氨酸的濃度［6］。
    可見，由于遺傳等原因所致的其他途徑障礙時(shí)，通過補(bǔ)充甜菜堿，一方面增加了底物的濃度，另一方面增強(qiáng)了酶的活性，就可以保證蛋氨酸循環(huán)途徑中以甜菜堿作為甲基供體這一途徑暢通，促進(jìn)同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化為蛋氨酸，則可有效的降低血中同型半胱氨酸的濃度，達(dá)到治療的目的。
    3   甜菜堿治療高同型半胱氨酸血癥
    3.1  治療遺傳因素所致的高同型半胱氨酸血癥
    高同型半胱氨酸血癥的機(jī)制尚未完全闡明，目前以降低血同型半胱氨酸水平為主要的防治措施。補(bǔ)充維生素B6 、維生素B12 、葉酸等作為主要的治療手段。但是維生素治療僅對(duì)營養(yǎng)障礙維生素缺乏的患者有效，對(duì)酶缺陷等遺傳性因素所致的高同型半胱氨酸血癥的治療效果尚存爭議，而且如長期大量服用有可能導(dǎo)致神經(jīng)變性等嚴(yán)重后果。甜菜堿作為一種有效的備選方法而發(fā)揮著重要的作用。大量的臨床研究顯示,甜菜堿在遺傳性因素(如酶缺陷)所致的高同型半胱氨酸血癥的治療中安全而有效。大劑量（6g／d）的甜菜堿可以降低由于遺傳所致的高同型半胱氨酸尿癥患者的同型半胱氨酸［4］。 YAP研究證明包括甜菜堿在內(nèi)的綜合的長期的治療，可以有效地降低因β胱硫醚合成酶缺乏而致的高同型半胱氨酸血癥，從而降低心血管疾病對(duì)生命的危險(xiǎn)性［2］。Halvard等的報(bào)道應(yīng)用大劑量的甜菜堿（100mg／kg），可以有效地治療由于甲烯四氫葉酸還原酶(MTHFR)缺乏所致的高同型半胱氨酸血癥及由此引發(fā)的幻視等精神癥狀［7］。
    3.2   甜菜堿治療空腹和蛋氨酸負(fù)荷試驗(yàn)（FML）后HHCY
    轉(zhuǎn)硫途徑輕度障礙的患者，空腹同型半胱氨酸的濃度常在正常范圍內(nèi)，如只測(cè)定空腹同型半胱氨酸的濃度不能正確評(píng)估同型半胱氨酸代謝，還應(yīng)測(cè)定FML后血同型半胱氨酸的含量(口服蛋氨酸100 mg／kg,2～8小時(shí)后再測(cè)定血同型半胱氨酸濃度)，有β胱硫醚合成酶缺陷者，血同型半胱氨酸的含量將顯著升高?！?br />       Boonstra和他的同伴，對(duì)308個(gè)荷蘭男性和絕經(jīng)婦女（50～75歲）進(jìn)行隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，結(jié)果表明血漿甜菜堿濃度對(duì)健康人空腹血中同型半胱氨酸濃度起到了決定性作用,二者呈明顯的負(fù)相關(guān)［5］。甜菜堿降低空腹血中同型半胱氨酸濃度時(shí)，呈劑量依賴關(guān)系，當(dāng)甜菜堿劑量達(dá)6 g/d時(shí)，血中同型半胱氨酸濃度達(dá)最大降幅為20％,而對(duì)FML后出現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥，甜菜堿的作用更加明顯，最大降幅達(dá)50％，而葉酸對(duì)此沒有作用［4］。Yagisawa 等報(bào)道甜菜堿明顯抑制大鼠FML后同型半胱氨酸的增高［8］。Holm等的研究證明，對(duì)非B族維生素缺乏的冠心病患者FML后的高同型半胱氨酸血癥，甜菜堿具有強(qiáng)大的決定性的作用［3］。
    另外，治療高同型半胱氨酸血癥時(shí)要求控制飲食中蛋氨酸的攝入量，但是，患者依從性差，攝入過多蛋氨酸后，血同型半胱氨酸會(huì)明顯增高。有研究證明，蛋氨酸濃度低于80   μmol/L時(shí)，甜菜堿可使高同型半胱氨酸血癥患者的同型半胱氨酸濃度降至正常；而蛋氨酸濃度高于80 μmol/L時(shí)，甜菜堿只能使同型半胱氨酸濃度下降，但無法降至正常，因此，應(yīng)用甜菜堿治療高同型半胱氨酸血癥時(shí)，控制蛋氨酸的攝入量是必需的［9］。AKIKO等報(bào)道，對(duì)經(jīng)篩查診斷為高同型半胱氨酸血癥的新生兒，應(yīng)采用完全不含蛋氨酸的飲食喂養(yǎng)，同時(shí)給予足量的甜菜堿使其濃度達(dá)到150 mg/dL才能來控制同型半胱氨酸的濃度［10］。
    3.3  甜菜堿治療腎功能不全患者的HHCY
    過去的研究認(rèn)為甜菜堿對(duì)腎功能不全患者的高同型半胱氨酸血癥無效,但近來David等研究發(fā)現(xiàn)甜菜堿能夠明顯的降低輕度腎功能不全患者蛋氨酸負(fù)荷試驗(yàn)后的同型半胱氨酸增高［11］。
    3.4  小劑量甜菜堿的作用
    有研究認(rèn)為小劑量甜菜堿對(duì)高同型半胱氨酸血癥無效，而近來Margreet等對(duì)76名健康志愿者的研究表明，飲食攝入的小劑量（0.5～2 g/d）的甜菜堿能夠很好的降低空腹和蛋氨酸負(fù)荷試驗(yàn)后血中同型半胱氨酸的含量，攝入富含甜菜堿的食物可以降低患心血管疾病的危險(xiǎn)性［4，12］。
    3.5   甜菜堿對(duì)血脂質(zhì)的影響　
    毫無疑問甜菜堿可以有效地降低同型半胱氨酸，進(jìn)而降低心血管病等疾病的發(fā)病危險(xiǎn)性。雖然有研究認(rèn)為甜菜堿在減低同型半胱氨酸的同時(shí)，使血清中低密度脂蛋白（LDL）增加，這會(huì)加大心血管病的發(fā)病危險(xiǎn)性,所以懷疑甜菜堿對(duì)心血管病及人類健康的總的作用［13，14］。但是,有研究認(rèn)為脂質(zhì)的增加是少量的,故不具有臨床意義［15］。而且，David等研究顯示甜菜堿雖然可使血清中低密度脂蛋白（LDL）輕微增高，但同時(shí)使高密度脂蛋白（HDL）升高，所以對(duì)脂質(zhì)總量應(yīng)無影響［11］。
    ４  前景與展望　
    綜上可見，甜菜堿在高同型半胱氨酸血癥的治療中具有獨(dú)到的作用，國外已廣泛地應(yīng)用于臨床，而國內(nèi)尚未見應(yīng)用。故應(yīng)加強(qiáng)對(duì)甜菜堿的研究，更好地利用其藥學(xué)價(jià)值。相信隨著越來越多的基礎(chǔ)和臨床研究的進(jìn)行，進(jìn)一步明確甜菜堿在高同型半胱氨酸血癥治療中的適應(yīng)癥、用法、用量,甜菜堿在高同型半胱氨酸血癥的治療中將會(huì)發(fā)揮更大的作用。

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半胱氨酸現(xiàn)在多少錢?產(chǎn)品規(guī)格如何？

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甜菜堿在醫(yī)藥行業(yè)中的應(yīng)用效果還是確切可靠的