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[疾病防控] 奶牛乳房細(xì)菌抑制藥物機(jī)制及新藥特點

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發(fā)表于 2010-5-15 11:09:44 | 只看該作者 回帖獎勵 |倒序瀏覽 |閱讀模式

一、
抗生素常常不起作用的原因

眾所周知,細(xì)菌的耐藥性是抗生素不起作用的一個重要原因之一。另外一個重要原因是:抗生素?zé)o效是與感染部位的低氧環(huán)境有密切的相關(guān)性。

美國PHOPE教授及其同事做了如下實驗:將探針放置在皮下,位于實驗動物股側(cè)部。他們在實驗動物股側(cè)部作了一個傷口,應(yīng)用改良的19號穿刺針置于10厘米長的硅膠管中,這個裝置叫張力計。由于硅膠可以允許氧自由通過,張力計中鹽水(經(jīng)過平衡后)的氧分壓就反應(yīng)了周圍組織平均氧張力。放置張力計后,在外科手術(shù)后的一段較長時間我們都可以檢測皮下組織中氧的水平。在外科手術(shù)部位后來感染的動物中,他們的主要發(fā)現(xiàn)是:

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皮下組織氧分壓低;

    換言之,皮下組織氧水平越低,傷口發(fā)生感染的可能性越大;

美國PHOPE教授表示有三條證據(jù)顯示由于灌注改變引起氧分壓的改變,從而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)有較大的變化。第一,有低氧血癥的動物更易于出現(xiàn)感染;第二,動物實驗結(jié)果顯示傷口和組織腫脹與細(xì)菌清除率、以及局部的病原菌(細(xì)菌)與氧壓力之間有相關(guān)性,氧壓力最為嚴(yán)重的范圍是0~40mmHg,與目前的(在實際感染動物中)研究發(fā)現(xiàn)相同;第三,近來的資料顯示,低氧環(huán)境過早激活白細(xì)胞,導(dǎo)致當(dāng)其實際接觸細(xì)菌時抗菌功能無效。在PO2低時,在組織中氧壓力變化的結(jié)果可以導(dǎo)致特異性免疫機(jī)制降低。

在組織低氧分壓與抗生素?zé)o效性的研究中,提示感染傷口的“低氧與抗生素?zé)o效相關(guān)”。試驗證明,“氧氣和抗生素殺菌作用是相加的”,8~9并且在低氧血癥的傷口抗生素的預(yù)防作用很低的。


上述的機(jī)制是大多數(shù)抗生素起作用時所要針對,也就是說代謝旺盛和復(fù)制的細(xì)菌是作用的靶位。例如,某些抗生素能夠阻斷細(xì)菌合成新的DNA。其他一些是阻斷新的

細(xì)胞壁合成,但是如果細(xì)菌處于休眠狀態(tài),就不需要合成新的DNA。生命周期中最主要的時間就合成它們分裂時所需的新的細(xì)胞壁物質(zhì),每個子體需要有自己完整的細(xì)胞壁。

從這里我們可以看到,在低氧性傷口中,沒有抗生素打擊的目標(biāo),細(xì)菌仍是存活的,并且分泌較低水平的酶和毒素?fù)p傷傷面。但是它們是潛藏的,在某種程度上類似于潛艇藏在水面下一樣,繼續(xù)造成損害,但又是很難根除。

這就解釋了你從皮膚潰瘍中或在皮膚表面找到的細(xì)菌在實驗室生長(體外)時,培養(yǎng)基有正常的以及可以調(diào)節(jié)的氧分壓,因此細(xì)菌正常代謝和正常復(fù)制,抗生素對它就起作用。但是當(dāng)你將同一株置于低氧性皮膚創(chuàng)面時(體內(nèi)),它們對抗生素就沒有反應(yīng),其結(jié)果是感染在繼續(xù),如果置于高氧性皮膚創(chuàng)面時,它們對抗生素就敏感。所以,對于難愈性皮膚感染,其感染部位低氧環(huán)境是“抗生素”不起作用的關(guān)鍵之一。低氧環(huán)境

包括:感染部位有細(xì)菌等致病生物產(chǎn)生的毒素、乳酸等等,它們消耗大量局部的氧。

二、細(xì)菌抵抗藥物的機(jī)制

許多細(xì)菌有毛發(fā)樣突出,這樣可以使它們黏附在皮膚或傷口組織上。以這種黏附方式可以阻止沖洗皮膚或創(chuàng)面時將其沖掉。黏附細(xì)菌的反義,就是浮游狀態(tài)細(xì)菌。歷史上,微生物學(xué)家以及感染疾病專家主要關(guān)心浮游狀形式。但是,如我們將同一株菌放置于創(chuàng)面中,它們更容易形成黏附的生物膜細(xì)菌群落。

1、細(xì)菌的黏附

細(xì)菌黏附于表面后,很快出現(xiàn)許多以前靜止的基因被激活。

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這些黏附的細(xì)菌分泌一種稠厚的表層,形成保護(hù)屏障,細(xì)菌在膜下存活,科學(xué)家將這種細(xì)菌菌落稱為“生物膜”。

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家將這種細(xì)菌菌落稱為“生物膜”。

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細(xì)菌在膜下繁殖,因此,隨時間推移,就會形成多種或許多層細(xì)菌夾在其中。

2、生物膜的生理學(xué)

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氣體可以由兩個方向彌散透過膜,因此氧氣進(jìn)入這個生物塊中,而二氧化碳可能彌散出來。膜上有非常小的孔,允許水進(jìn)入到生物膜中,又從其他孔流出。

上層致密的細(xì)胞塊阻止彌散進(jìn)入的氧氣透到下層的細(xì)胞,如上所述,生活在低氧環(huán)境中的細(xì)菌通過普遍應(yīng)激反應(yīng),變成惰性的細(xì)菌,從而對“抗生素”不敏感。

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另一方面,由于多數(shù)抗生素分子太大,一些抗生素是不能通過上層菌落的生物膜,因此就殺滅不了下層的細(xì)菌;有些抗生素能透過生物膜,也殺滅了上層的細(xì)菌,但是抗生素殺滅不了下層細(xì)菌,因為如上所述,下層有低氧存在,下層的細(xì)菌通過應(yīng)激反應(yīng),成為了惰性細(xì)菌,“抗生素”對它們不起作用。

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縱使這些細(xì)菌成為惰性細(xì)菌,但是它們?nèi)匀皇谴婊畹模⑶曳置谝恍┪镔|(zhì)消化和損傷正常的皮膚組織,從而使皮膚進(jìn)一步惡化。

3、多種微生物菌叢

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許多另外的菌種可以由第一個菌種建立起的生物膜中發(fā)揮它們的作用。因此,在一段時間后,生物膜中可能包含許多種細(xì)菌,包括大腸桿菌、銅綠假單胞菌、金黃葡萄球菌、還有其它真菌等,它們之間有協(xié)同作用。

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這些不同的細(xì)菌形成了一個群落,在此每一種生物是可以共生關(guān)系,并且它們建立起新的機(jī)制來阻止如“抗生素”等外來的作用。

4、分離

隨著時間的變化,在生物膜內(nèi)的一個細(xì)菌將產(chǎn)生一個分泌酶類信號,

下次再續(xù)。。。。。。。。。下次再續(xù)。。。。。。。

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沙發(fā)
發(fā)表于 2010-5-15 11:17:17 | 只看該作者
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發(fā)表于 2010-5-15 12:48:48 | 只看該作者
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發(fā)表于 2010-5-15 15:07:52 | 只看該作者
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