多肽類抗生素飼料添加劑-恩拉霉素

hanuorui · 發(fā)表于 2011-4-17 23:25:14

摘要：抗生素自首次以低濃度添加到動(dòng)物飼料中用于促生長至今已有近60年的歷史。

今天，抗生素飼料添加劑在發(fā)揮促進(jìn)動(dòng)物生長和改善飼料利用率的同時(shí)，也產(chǎn)生了許多問題，特別是耐藥性的產(chǎn)生和動(dòng)物性食品中藥物殘留已引起社會(huì)廣泛關(guān)注。作為專用的抗生素類飼料添加劑，恩拉霉素由于其良好促生長效果，以及在公共方面的安全性，至使其在促進(jìn)動(dòng)物生長方面的應(yīng)用正日益受到關(guān)注。

關(guān)鍵詞：飼料添加劑；恩拉霉素；抗生素恩拉霉素(Enramyein)，又名安來霉素、恩霉素。它是由先靈保雅動(dòng)物保健品公司(Schering Plough Animal Health Corp.)生產(chǎn)的一種多肽類抗生素，由微生物發(fā)酵產(chǎn)生[1,2]。恩拉霉素在20世紀(jì)60年代首次由日本武田公司研究所開發(fā)生產(chǎn)，并因其強(qiáng)大的殺菌作用而被命名為Enduracidin，之后世界衛(wèi)生組織(WHO)確定其通用名為恩拉霉素。1973年日本正式批準(zhǔn)該藥為抗生索飼料添加劑并應(yīng)用至今。1993年日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社向中國農(nóng)業(yè)部申請(qǐng)登記注冊(cè)該藥[3]。

作為一種全新的多肽類抗生素飼料添加劑，恩拉霉素具有以下優(yōu)點(diǎn)：

(1)在飼料中具有非常好的穩(wěn)定性，只需添加微量即具有優(yōu)良的促生長和改善飼料利用率的作用；

(2)在需氧和厭氧條件下對(duì)主要的革蘭氏陽性菌都具有強(qiáng)大的殺菌作用；

(3)在腸道內(nèi)不被降解，保持原有的抗菌活性；

(4)與臨床上現(xiàn)有的抗生素或抗菌藥之間無交叉耐藥性；(5)細(xì)菌的耐藥性產(chǎn)生非常緩慢，即使出現(xiàn)，耐藥性也不穩(wěn)定，而且易丟失；

(6)由于口服不被腸管吸收，因而不會(huì)引起動(dòng)物性食品藥物殘留問題。正因?yàn)槿绱?，目前該產(chǎn)品在世界許多國家被推薦為抗生素促生長劑用。

1.理化特性

恩拉霉素是一種有機(jī)堿，其鹽酸鹽為白色結(jié)晶性粉沫，分子量約為2500，融點(diǎn)為238-245℃。本品易溶于稀鹽酸和二甲亞砜，可溶于甲醇、含水乙醇，難溶于乙醇和丙酮，不溶于苯、氯仿等[4,5]。

恩拉霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)可通過部分水解肽鍵的方法測定。現(xiàn)已證實(shí)，恩拉霉素是由包括13個(gè)不同種類的17個(gè)氨基酸分子和脂肪酸分子所組成，其中氨基酸分子構(gòu)成環(huán)狀多肽結(jié)構(gòu)，脂肪酸位于多肽結(jié)構(gòu)末端。據(jù)其末端脂肪酸種類不同，得到A、B兩種組分。恩拉霉素則是由這兩種組分組成的混合物。

用作飼料添加劑的恩拉霉素是由發(fā)酵液內(nèi)菌絲體經(jīng)過濾并進(jìn)一步干燥后制得。鹽酸恩拉霉素(晶體)通常對(duì)熱和潮濕非常穩(wěn)定，只有長期在極其高溫和高濕條件下儲(chǔ)藏才會(huì)受到影響。在干燥環(huán)境中即使溫度高達(dá)80-100℃也幾乎不分解，對(duì)光照也有極好的穩(wěn)定性。由恩拉霉素制成的添加藥品同樣具有很高的穩(wěn)定性，在室溫下長時(shí)儲(chǔ)藏很少降解【6】。添加藥品與飼料混合后在室溫下長期儲(chǔ)藏效價(jià)下降甚微，在制成顆粒料過程中也非常穩(wěn)定H羽。

2.抗菌活性及作用機(jī)理

恩拉霉素在體外對(duì)革蘭氏陽性(G+)菌具有強(qiáng)大的抗菌活性，敏感菌包括梭狀芽孢桿菌、鏈球菌、葡萄球菌、肺炎雙球菌等，最小抑菌濃度(MIC)小于0.39-3.12ug／mln。其中對(duì)金黃色葡萄球菌的MIC在0.78-1.56ug／ml之間，對(duì)溶血性鏈球菌和糞鏈球菌的MIC分別為0.045 ug／ml和3.12ug／ml，對(duì)破傷風(fēng)桿菌、肉毒桿菌、魏氏梭菌等產(chǎn)氣莢膜梭狀芽孢桿菌的MIC小于0.78ug／m1[9-11]。恩拉霉素雖然對(duì)需氧菌具有抗菌活性，但對(duì)革蘭氏陰性菌(G-)幾乎無作用，如對(duì)大腸桿菌、綠膿桿菌、沙門氏菌、志賀菌等G-菌的MIC均大于100ug／m1【9】。

恩拉霉素與目前臨床常用的其他抗生素或抗菌藥問不存在任何交叉耐藥性。從對(duì)四環(huán)素、磺胺藥、鏈霉素、青霉素、卡那霉素、氯霉素、半合成青霉素及頭孢菌素等具有單一或多重耐藥的6000株金黃色葡萄球菌中挑選出具有不同噬菌體類型的100株細(xì)菌進(jìn)行體外敏感性試驗(yàn)，結(jié)果表明，恩拉霉素對(duì)這些葡萄球菌的最小抑菌濃度呈單一峰型分布，MIC范圍在0.05-1.6ug／ml之間。

至今未發(fā)現(xiàn)敏感菌對(duì)恩拉霉素產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象。在實(shí)驗(yàn)條件下，耐藥性的產(chǎn)生也是非常緩慢的，即使產(chǎn)生也不穩(wěn)定。如將耐藥菌株放入不含恩拉霉素的培養(yǎng)基上經(jīng)連續(xù)數(shù)代培養(yǎng)，耐藥性便很容易丟失。

通過在金黃色葡萄球菌不同生長期內(nèi)添加恩拉霉素研究其作用機(jī)制。研究結(jié)果顯示【12】，恩拉霉素只在微生物繁殖期呈現(xiàn)作用，而在分裂期間不產(chǎn)生作用。恩拉霉素不但具有溶菌作用，而且還具有殺菌作用。在恩拉霉素起作用的細(xì)菌中，發(fā)現(xiàn)有細(xì)胞壁先遣物質(zhì)的聚集。人們從谷氨酸進(jìn)入胞壁粘肽受抑制這一發(fā)現(xiàn)中，認(rèn)為恩拉霉素的殺菌作用機(jī)制與抑制細(xì)菌細(xì)胞壁形成有關(guān)。

就生理特點(diǎn)而言，腸道內(nèi)容物處于厭氧狀態(tài)，因而對(duì)需氧菌和厭氧菌具有同等效應(yīng)的抗生素往往推薦作飼料添加劑用。通過研究需氧和厭氧條件對(duì)恩拉霉素抗菌活性的影響，結(jié)果表明，恩拉霉素在這兩種條件下顯示同樣的抗菌活性。

3.臨床應(yīng)用效果

3.1在雞的應(yīng)用效果

恩拉霉素在家禽只需添加微量即可呈現(xiàn)出優(yōu)良的促進(jìn)生長和改善飼料利用效率的作用。這種作用在用含恩拉霉素飼料飼喂的肉用雞和后備種雞中都能觀察到。如同在雛雞多次重復(fù)試驗(yàn)所獲得的結(jié)果一樣，此種改善效果在添加lppm的濃度時(shí)亦被證實(shí)和觀察到。隨著藥物添加量增加，作用效果也增強(qiáng)。當(dāng)添加濃度達(dá)到3ppm時(shí)，其對(duì)飼料利用率的改善開始呈現(xiàn)一條平穩(wěn)的直線【14】。

恩拉霉素的促生長作用在田間試驗(yàn)中也得到證實(shí)。據(jù)TakedaK等(1975)報(bào)到[14】，每組100只肉用雞從1日齡始用含恩拉霉素的飼料連續(xù)飼喂至60日齡。結(jié)果顯示，三個(gè)藥物處理組(恩拉霉素的濃度分別為1、2.5、10ppm)的增重效果與對(duì)照組相比均存在顯著差異(p<0.05或0.01)，料肉比亦均低于對(duì)照組。類似結(jié)果在其他研究人員進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中也得到證實(shí)f15-71。我國學(xué)者胥傳來‘181等(1997)應(yīng)用恩拉霉素、金霉素和桿菌肽三種抗生素添加劑加入飼料中，對(duì)1 200只AA肉雞進(jìn)行生產(chǎn)性能和經(jīng)濟(jì)效益對(duì)比實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，恩拉霉素可以顯著改善肉雞生產(chǎn)性能，用恩拉霉素處理的雞日增重和飼料轉(zhuǎn)化率均比桿菌肽組明顯提高(p<o.05)，經(jīng)濟(jì)效益比金霉素和桿菌肽組分別提高3.75％和31.6％。

除提高增重、改善飼料利用率外，恩拉霉素對(duì)糞便和墊料中的水分含量及糞臭味也有影響[17,18]。對(duì)排軟糞或患有腸炎的肉雞，用含恩拉霉素的藥料飼喂后，在多數(shù)情況下雞舍墊料變得干燥。在許多平養(yǎng)試驗(yàn)中，雖然飼喂含恩拉霉素藥料的雞新排出的糞便中水份含量下降并不十分顯著，但發(fā)現(xiàn)聚積起來的糞便顯得干噪，且外觀呈粉狀。

在另一些添實(shí)驗(yàn)中，還發(fā)現(xiàn)飼喂含恩拉霉素藥料的雞，雞糞便臭味明顯減輕。

雖然肉用雞或后備母雞間出現(xiàn)啄肛癖的因素相當(dāng)復(fù)雜，但在一些飼喂恩拉霉素藥料的雞群中，啄肛癖的爆發(fā)率卻呈下降趨勢[14]。

3.2在育成豬的應(yīng)用效果

大量的喂養(yǎng)試驗(yàn)表明[19-27]，在育成豬的日糧中添加少量恩拉霉素同樣可獲得顯著的刺激生長和改善飼料利用率的作用。多次重復(fù)試驗(yàn)顯示，飼料中添加lppm的恩拉霉素就有顯著的促生長作用，且隨著藥物濃度增加，促生長作用增強(qiáng)。根據(jù)大量田間實(shí)驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)學(xué)分析得出，在育成豬要達(dá)到大于5％的生長改善效果時(shí)，恩拉霉素的添加濃度至少需達(dá)到2.5ppm【l9】。

抗生素在畜牧業(yè)中廣泛用作飼料添加劑的同時(shí)，其作用模式也成了一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域，目前最常見的假設(shè)主要有如下幾點(diǎn)【28】：

(1)疾病控制效應(yīng)，使得引起臨床和亞臨床感染的微生物受到抑制；(2)提高動(dòng)物的腸道對(duì)營養(yǎng)物質(zhì)的利用效率；(3)抑制腸道菌生成有害物質(zhì)；(4)通過減少微生物對(duì)必須營養(yǎng)物質(zhì)的分解或促進(jìn)能合成養(yǎng)分的細(xì)菌生長，起到營養(yǎng)節(jié)省效應(yīng)；(5)代謝作用。實(shí)驗(yàn)證實(shí)[27]，恩拉霉素不僅在腸道內(nèi)具有抗菌活性，而且可顯著減少低分子量含氮化合物(氨基氮)的生成，最終減少動(dòng)物體內(nèi)血液中氨基氮濃度。飼喂含恩拉霉素藥料的豬由于其血液和腸道內(nèi)氨基氮含量減少，從而減輕了氨基氮的有害作用。另一些實(shí)驗(yàn)表明，恩拉霉素不但在營養(yǎng)均衡的豬具有促生長作用，面且添加在維生素和礦物質(zhì)缺乏的飼料中，豬的增重和飼料利用率也能得到較大改善，且營養(yǎng)缺乏癥狀明顯減輕[29]。

4.毒性及靶動(dòng)物安全性

恩拉霉素毒性很低。據(jù)Yokotani T(1975)報(bào)到[30]，大鼠、小鼠內(nèi)服LD50均大于10000mg／kg.B.W.，而皮下或肌內(nèi)注射LD50均大于5000mg／kg·B.W；腹腔注射LDso：

小鼠為750-830 mg／kg·B.W，大鼠為830-910 mg／kg·B.W；靜脈注射LD50：小鼠為30-31.2 mg／kg·B.W，大鼠為66-77 mg／kg·B.W，犬為100-150 mg／kg·B.W。急性毒性實(shí)驗(yàn)顯示，恩拉霉索在口服、皮下或肌肉注射給藥時(shí)實(shí)際無毒。用含有恩拉霉素的菌絲體口服毒性同樣很低。

在亞急性或慢性毒性試驗(yàn)中，恩拉霉素以10000ppm的飼料濃度給大鼠連續(xù)飼喂1個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)大鼠的增重、飼料轉(zhuǎn)化率等參數(shù)有異常變化[31]。在連續(xù)12個(gè)月的肌內(nèi)注射給藥實(shí)驗(yàn)中，其安全性從組織病理學(xué)和生化學(xué)方面同樣得到證實(shí)[32]。含恩拉霉素的菌絲體干品以20％的比例添加到大鼠的飼料中(相當(dāng)于每千克飼料中含1000毫克的恩拉霉素)，連續(xù)飼喂6個(gè)月，未觀察到對(duì)大鼠產(chǎn)生有害影響。

恩拉霉素?zé)o致突變和致畸變作用。在局部刺激和皮膚局部應(yīng)用實(shí)驗(yàn)中未觀察到該藥有局部刺激性和過敏反應(yīng)現(xiàn)象。

靶動(dòng)物安全性研究結(jié)果表明，恩拉霉素口服給藥安全。據(jù)TakedaK等(1975)報(bào)到瑚1，雛雞按8000mg／kg·B.W單劑量口服給藥未發(fā)現(xiàn)毒性，以12.5％的菌絲塊(相當(dāng)于每千克飼料中含675毫克的恩拉霉素)連續(xù)飼喂1個(gè)月亦未觀察到毒性反應(yīng)。但隨著飼料中菌絲體添加量的增加，增重開始減慢，這可能與實(shí)驗(yàn)用飼料營養(yǎng)失衡有關(guān)，但組織病理學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)毒性作用。在用22.2ppm的飼料濃度長期飼喂實(shí)驗(yàn)中，恩拉霉素連續(xù)用藥300d，對(duì)蛋雞的增重和產(chǎn)蛋性能等無不良影響。

含恩拉霉素的菌絲體于品分別以l％、5％、25％的濃度(分別相當(dāng)于每千克飼料中含50、250、1 250毫克的恩拉霉素)添加到飼料中，給育成豬連續(xù)飼喂1個(gè)月。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，除高劑量組因營養(yǎng)失衡生長較差外，各劑量組無論是在生化學(xué)還是在組織病理學(xué)上均束發(fā)現(xiàn)有毒性作用。即使將含恩拉霉素的菌絲體于品以4％的高濃度(相當(dāng)于每千克飼料中含100毫克的恩拉霉素)給育成豬連續(xù)飼喂3個(gè)月，在生化學(xué)和組織學(xué)上亦未觀察到有害影響，對(duì)生長同樣無不良影響[34]。

5.殘留和環(huán)境毒性

殘留實(shí)驗(yàn)表明，恩拉霉素內(nèi)服不吸收，藥物主要通過糞便排出體外，無需擔(dān)心組織殘留。據(jù)FujitaniH等報(bào)到[35]，將恩拉霉素分別按100、1000mg／kg·B.W的劑量給兔和雞強(qiáng)制性口服，在給藥后24h內(nèi)以一定的時(shí)間間隔采集血樣，進(jìn)行定量分析，檢測限為0.15ppm。檢測結(jié)果顯示，血液中恩拉霉素的濃度低于檢測限，表明雞口服恩拉霉素很少吸收。大鼠口服一定量的恩拉霉素后用微生物法測定其糞便中藥物含量。結(jié)果顯示，在給藥后72h內(nèi)大部分藥物(83-97％)以有活性的形式從糞便中排出[36]。

肉雞和豬用含量高達(dá)100ppm的飼料濃度分別連續(xù)飼喂9周和3個(gè)月，停藥后立即測定組織殘留，檢測限為O.15ug／ml(或g)。測定結(jié)果表明，在停藥后0-48h內(nèi)，肉用雞或豬的任何組織中藥物殘留均低于檢測限[35,37]。

恩拉霉素肌內(nèi)注射給藥吸收緩慢，給藥后約6h血液中藥濃度達(dá)峰值，隨后逐漸下降，24h后血液中仍有相當(dāng)數(shù)量的藥物存在。進(jìn)入體內(nèi)的藥物排泄緩慢，在組織中殘留期較長，對(duì)肝、腎功能也有不良影響，加之能引起注射部位疼痛、紅腫等炎性反應(yīng)，因此臨床禁止注射用藥。

恩拉霉素藥浴對(duì)鯉魚的半數(shù)耐受量(TLm)是40-100ppm，用含恩拉霉素的藥液直接噴霧植物或用含恩拉霉素飼料飼喂的雞糞作肥料，對(duì)植物生長均無不良影響咧。

研究結(jié)果表明，恩拉霉素對(duì)環(huán)境具有較大的安全性。

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Enramycin.A Feed additive of Polypeptide antibiotics

PU Shi-jin(CollegeofAnimalScience應(yīng)VeterinaryMedicine,Yangzhou University,Yangzhou225009,China

Abstract：It is now 60 years since antibiotics were first added to animal feeds in lowconcentration in order to improve growth and feed efficiency.However,when mostantibiotics are playing a role in improve growth and feed utilization.the questions soon

arose，particularly the development of resistant strains of bacteria and drug residues inanimal food.enramycin is the antibiotic intended exclusively as afeed supplement.and it isan effective growth-promoting agent.Because of its high efficacy in farm animals and itscomplete safety from the public health aspects，enramycin has created all even greaterinterest in animal production.Key words：feed additives；enralnycin；antibiotic