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動物應(yīng)激研究的理論基礎(chǔ) 中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所 盧慶萍 張宏福 摘要：雖然對動物應(yīng)激的研究已有幾十年，但對于應(yīng)激的概念及其應(yīng)用卻一直存在誤區(qū)，致使人們對應(yīng)激研究的結(jié)果不能進行準(zhǔn)確解釋。本文對應(yīng)激的概念、應(yīng)激的一般反應(yīng)及應(yīng)激的機理等幾個方面進行了討論，指出了在應(yīng)激研究中容易導(dǎo)致偏差的一些原因，希望能引起對有關(guān)應(yīng)激理論的認(rèn)真思考。 關(guān)鍵詞：應(yīng)激，理論基礎(chǔ) 應(yīng)激在生物學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用十分廣泛，但傳統(tǒng)的應(yīng)激概念及應(yīng)激理論往往會對人們在該領(lǐng)域的研究產(chǎn)生誤導(dǎo)。本文總結(jié)了有關(guān)應(yīng)激研究的一些基礎(chǔ)理論及最新進展，提出了一些在應(yīng)激研究中應(yīng)予重視的注意事項。 1 應(yīng)激的概念 1.1經(jīng)典的應(yīng)激(Stress)概念 1936年Hns Selye第一次提出應(yīng)激(Stress)一詞，此后，這個詞便在世界范圍內(nèi)被廣泛采用。Hans Selye(1956，1973)將應(yīng)激描述為機體對外界或內(nèi)部各種非常刺激所產(chǎn)生的非特異性應(yīng)答反應(yīng)的總和，是機體正在經(jīng)歷的一些階段：第一階段是機體對應(yīng)激原的反應(yīng)：警覺或動員。如果應(yīng)激繼續(xù)，機體進入第二階段：抵抗或適應(yīng)。如果穩(wěn)態(tài)沒有恢復(fù)，則機體進入第三階段也是最后階段：衰竭，表現(xiàn)為器官和組織受損，免疫系統(tǒng)受到抑制，與應(yīng)激有關(guān)的疾病出現(xiàn)，最終有可能死亡。他把以上應(yīng)激發(fā)展的整個過程及最終結(jié)果稱作全身適應(yīng)性綜合癥(General adapatation syndrome，GAS)。另一個對應(yīng)激學(xué)說發(fā)展有極大影響的人是Walter B.Cannon。Cannon以研究交感神經(jīng)一腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)而聞名，他發(fā)展了穩(wěn)態(tài)的概念，并詮釋了緊急狀況下的戰(zhàn)斗——逃跑反應(yīng)(Fight-Flight)(1939)。 1.2應(yīng)激(AIIostasis)和應(yīng)激負(fù)荷(AIIostatic load) 盡管“應(yīng)激”這個詞在生物學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用非常廣泛，而且在此領(lǐng)域也進行了大量的科學(xué)研究，但應(yīng)激從它開始使用時起就對人們的認(rèn)識產(chǎn)生了誤導(dǎo)。因為“應(yīng)激”并沒有一個客觀準(zhǔn)確的定義，人們往往憑直覺對應(yīng)激進行判定。事實上，應(yīng)激反應(yīng)并不總會危及機體的健康和福利，相反，有很多應(yīng)激反應(yīng)屬于“良性應(yīng)激”，對機體有積極的作用，但這些積極的作用往往被忽略。傳統(tǒng)的應(yīng)激概念不能用來判別“良性應(yīng)激”和“惡性應(yīng)激”，而這種判別對應(yīng)激研究很關(guān)鍵，正是這種混淆限制了應(yīng)激的正確應(yīng)用也限制了人們對試驗結(jié)果的決定性解(Kortea等，2005)。隨著對應(yīng)激研究的深入，科技工作者對應(yīng)激有了新的認(rèn)識，開始回頭重新審視應(yīng)激的概念。 “Allostasis”最早由Sterling于1988年提出來，其內(nèi)容在隨后的幾年得到發(fā)展和完善，并逐漸被大多數(shù)人所接受，尤其在神經(jīng)內(nèi)分泌研究領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。發(fā)展后的“應(yīng)激”主要內(nèi)容是：機體通過變化積極維持穩(wěn)態(tài)的適應(yīng)過程，即從原先的平衡狀態(tài)達(dá)到新平衡狀態(tài)的過程，機體的這種適應(yīng)過程就叫做應(yīng)激(Allostasis)，國內(nèi)也有人把它譯做“穩(wěn)態(tài)應(yīng)變”。與Allostasis對應(yīng)的另一術(shù)語是應(yīng)激負(fù)荷(Allostatic load)。參與應(yīng)激調(diào)控的物質(zhì)被稱作應(yīng)激調(diào)節(jié)因子(Mediators of allostasis)，如腎上腺激素、神經(jīng)遞質(zhì)或細(xì)胞因子等。在應(yīng)激(Allostasis)過程中這些調(diào)節(jié)因子釋放過多或不能被有效調(diào)動就會對機體造成傷害，造成的傷害被稱作應(yīng)激負(fù)荷，可以理解為損耗和損傷的積累(McEwen，1998)。Kortea(2005)用一個生動的比喻來解釋應(yīng)激和應(yīng)激負(fù)荷：就像消防隊員用水救火，這是一個理想的滅火方法，但如果用水過量或水不夠用，就會造成危害。 從對應(yīng)激新的解釋我們可以明確應(yīng)激對機體的積極意義，機體在其生命過程中，總是在不斷經(jīng)受著應(yīng)激，從一個穩(wěn)態(tài)向另一個穩(wěn)態(tài)轉(zhuǎn)變，這也是生物進化的必要過程。 當(dāng)然，在畜牧業(yè)研究中更加關(guān)注的是應(yīng)激帶來的危害，并努力尋找解決的辦法，這對動物的生產(chǎn)和動物的福利有重要的意義。 2 應(yīng)激反應(yīng)的模式 經(jīng)過幾十年的研究，人們對應(yīng)激的一般生物學(xué)反應(yīng)有了較為清楚的認(rèn)識。包括人類在內(nèi)的動物在遭遇到應(yīng)激原后，首先由中樞神經(jīng)系統(tǒng)識別刺激，然后組織發(fā)起一系列的生物學(xué)反應(yīng)進行防御：包括行為反應(yīng)、植物性神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)等方面的反應(yīng)。 首先是行為上的反應(yīng)。有些應(yīng)激會通過動物自身行為的調(diào)節(jié)而消失，例如，當(dāng)體內(nèi)溫度升高時，動物會找蔭涼的地方躲避。動物的行為反應(yīng)是最經(jīng)濟的躲避應(yīng)激的反應(yīng)，但當(dāng)動物的行動受到限制時，行為反應(yīng)就失去其作用，這種情況在現(xiàn)代化規(guī)模養(yǎng)殖條件下尤為明顯，這也是我們較為關(guān)注集約化養(yǎng)殖中的應(yīng)激問題的一個原因。 應(yīng)激反應(yīng)的第二道防線就是植物性神經(jīng)系統(tǒng)。應(yīng)激時植物性神經(jīng)系統(tǒng)作用于心血管系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、外分泌腺及腎上腺髓質(zhì)，使動物的心率、血壓、胃腸道活動等發(fā)生改變。由于植物性神經(jīng)系統(tǒng)只特異性地作用于以上幾種功能系統(tǒng)，且作用時間較短，所以在討論長期應(yīng)激時往往被忽略。另外，用植物性神經(jīng)來衡量應(yīng)激反應(yīng)在實際操作中很難做到。以上這2個原因?qū)е铝酥参镄陨窠?jīng)系統(tǒng)在應(yīng)激研究中的局限性。 另一類重要的應(yīng)激反應(yīng)是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的反應(yīng)。與植物性神經(jīng)系統(tǒng)相反，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)所分泌的激素對機體的影響是長期、廣泛的。應(yīng)激時機體神經(jīng)內(nèi)分泌變化主要以交感神經(jīng)腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)和下丘腦一垂體一腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)(HPA)反應(yīng)為主。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)是應(yīng)激改變機體生物學(xué)功能的關(guān)鍵。 傳統(tǒng)的觀點認(rèn)為應(yīng)激時動物免疫系統(tǒng)的變化主要受HPA軸的調(diào)節(jié)，HPA軸活化使免疫力受到抑制，導(dǎo)致發(fā)病率增加。Dunn(1988)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激時中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以直接調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的變化，而且免疫系統(tǒng)本身也是應(yīng)激的一個主要防御系統(tǒng)。所以對于機體免疫力的測定應(yīng)該是評價應(yīng)激的有效手段。由于免疫系統(tǒng)本身的復(fù)雜性，而且在應(yīng)激反應(yīng)中與其他應(yīng)激敏感系統(tǒng)之間的相互作用還不明確，所以對于這一領(lǐng)域的研究還要繼續(xù)深人。 以上提到的反應(yīng)是應(yīng)激的一般反應(yīng)，按照Selye的經(jīng)典理論，不同應(yīng)激原都可同時引發(fā)這些反應(yīng)，它們是機體對應(yīng)激的普遍性反應(yīng)。Selye(1973)認(rèn)為，應(yīng)激反應(yīng)的大小由應(yīng)激原的強度決定，而與應(yīng)激原其他方面的特性無關(guān)，即不同的應(yīng)激原在機體組織中引起的生化反應(yīng)是相同的。這種觀點在后來的研究中不斷遭到質(zhì)疑。目前普遍認(rèn)同的是Mason(1975)的觀點：并不存在對所有應(yīng)激原都適用的非特異性應(yīng)激反應(yīng)，不是所有的應(yīng)激原都以同樣的方式作用。也就是說，以上提到的4種應(yīng)激防御反應(yīng)并非同時對同一應(yīng)激做出反應(yīng)，不同應(yīng)激原往往誘發(fā)不同的應(yīng)激反應(yīng)。 動物在受到刺激時也會出現(xiàn)特異性反應(yīng)，例如在高溫環(huán)境下動物做出的產(chǎn)熱量低、體表血管擴張、熱性喘息等反應(yīng)。在以往的研究中，受傳統(tǒng)應(yīng)激反應(yīng)觀點的影響一般只考慮動物的非特異性應(yīng)激反應(yīng)，但最近的研究表明，在應(yīng)激反應(yīng)過程中，特異性和非特異性反應(yīng)的調(diào)節(jié)過程并不是相互獨立的，它們可以同時發(fā)生且相互影響。 對應(yīng)激反應(yīng)監(jiān)測尚存在很多難題。首先是應(yīng)激的生物學(xué)反應(yīng)確定，然后是應(yīng)激敏感指標(biāo)的確定，在這2點都存在一定難度。再加上應(yīng)激研究中所使用的動物品種不同，測定的指標(biāo)不同，應(yīng)激模型設(shè)定也不同，所以很難對應(yīng)激做出正確的判斷。所以，今后在我們以應(yīng)激監(jiān)測為目的的研究中，首先應(yīng)根據(jù)特定的應(yīng)激原確定相應(yīng)的生物學(xué)反應(yīng)，然后對不同反應(yīng)及不同反應(yīng)間的相互作用進行監(jiān)測。 3 應(yīng)激反應(yīng)的機理 應(yīng)激引起普遍的關(guān)注是因為它對動物福利和動物生產(chǎn)能造成嚴(yán)重的危害。在我們的研究中也是注重對動物造成傷害的惡性應(yīng)激，所以在下文中如不做特殊說明，所提到的應(yīng)激就指對機體造成傷害的應(yīng)激。 應(yīng)激反應(yīng)的后果是機體的生物學(xué)功能受到損傷，如生長繁殖下降、機體免疫力下降等。當(dāng)動物遭遇某種應(yīng)激時，如果體內(nèi)的儲備無法滿足應(yīng)激反應(yīng)的需要，機體就會調(diào)用本來應(yīng)該用于其他生物功能的儲備，當(dāng)這些物質(zhì)被大量調(diào)用后，其正常生理功能就會受到損傷(Moberg，2000)。以下將從幾個方面來討論應(yīng)激反應(yīng)引起機體生物學(xué)功能發(fā)生改變的機理。 3.1應(yīng)激與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng) 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)是指包括下丘腦、垂體及其外周系統(tǒng)在內(nèi)的激素信號系統(tǒng)。應(yīng)激狀態(tài)下神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)以交感神經(jīng)一腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)、HPA軸反應(yīng)為主，其他參與應(yīng)激反應(yīng)的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)還有生長激素(GH)軸、促乳激素(PRL)軸、促性腺激素(LH／FSH)軸及促甲狀腺激素(TSH)軸。 3.1.1 HPA軸 應(yīng)激狀態(tài)下HPA軸激活導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素為大家所公認(rèn)。在人類和大多數(shù)哺乳動物中，皮質(zhì)醇是最主要的糖皮質(zhì)激素，而在嚙齒類動物和禽類中皮質(zhì)酮則是最主要的糖皮質(zhì)激素。Harris(1984)證實了糖皮質(zhì)激素的分泌依賴于下丘腦和垂體間的聯(lián)系，下丘腦分泌的一些因子能促進垂體前葉分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)。Saffran等(1995)將這種能調(diào)控ACTH分泌的激素命名為促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)，后來被稱作促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)。 3.1.1.1 CRH CRH是下丘腦分泌的主要的ACTH調(diào)控因子，在應(yīng)激過程中起著重要的作用，具有促進ACTH釋放的活性(Rivier，1986)。近幾年，隨著生物技術(shù)在應(yīng)激研究中的應(yīng)用，使我們對應(yīng)激反應(yīng)中CRH的作用也有了新的認(rèn)識。Sarah等(2001)應(yīng)用基因重組技術(shù)建立了CRH過度分泌及CRH受體缺失的小鼠模型。CRH過度分泌的小鼠處在一種HPA軸慢性活化的狀態(tài)中，與正常小鼠相比，基礎(chǔ)ACTH水平提高了3倍，糖皮質(zhì)激素水平增加了10倍，表現(xiàn)出慢性應(yīng)激的生理及行為特征。雖然HPA軸具有反饋調(diào)節(jié)機制，但CRH的連續(xù)產(chǎn)生還是使ACTH的分泌增加。CRH過度分泌的小鼠不能停止應(yīng)激反應(yīng)，時間長了就表現(xiàn)出病理變化。 CRH通過2個受體R1和R2發(fā)揮作用。R1缺失的小鼠ACTH水平正常，說明體內(nèi)其他激素可能會補償CRH的作用而維持ACTH的基礎(chǔ)釋放[目前已知的這樣的激素有后葉加壓素(VP)、催產(chǎn)素、兒茶酚胺等(Plotsky，1985)]。盡管有正常的ACTH水平，但CRH-R1缺乏的小鼠表現(xiàn)出腎上腺萎縮及糖皮質(zhì)激素明顯缺乏。這表明CRH可以直接作用于腎上腺，對腎上腺的發(fā)育及糖皮質(zhì)激素的分泌具有直接的影響。事實上，在此之前已經(jīng)有報道表明CRH能進入腎上腺組織內(nèi)部而產(chǎn)生影響(Minamino等，1988)。在應(yīng)激的時候，CRH—R1缺乏的小鼠ACTH和腎上腺皮質(zhì)激素的水平都沒有明顯的升高。這說明，CRH受體(CRH—R1)對應(yīng)激應(yīng)答是非常關(guān)鍵的，對于應(yīng)激反應(yīng)啟動中ACTH及糖皮質(zhì)激素的升高是必要的。 CRH—R2受體缺失的小鼠表現(xiàn)出長時間的皮質(zhì)酮反應(yīng)，延長了應(yīng)激的恢復(fù)。表明CRH—R2受體途徑對于應(yīng)激反應(yīng)的正?；謴?fù)是必需的，同時也說明，CRH-R2受體可能提供了另一個與糖皮質(zhì)激素負(fù)反饋調(diào)控?zé)o關(guān)的應(yīng)激恢復(fù)路徑。 利用這些模型動物得出的結(jié)果表明，CRH調(diào)控著應(yīng)激反應(yīng)的啟動、持續(xù)及恢復(fù)過程。我們可以由這些結(jié)果進行推斷：神經(jīng)內(nèi)分泌、行為及心血管的生物功能的改變通過CRH—R1受體啟動然后通過CRH—R2受體協(xié)調(diào)不同的應(yīng)激途徑達(dá)到。 3.1.1.2 糖皮質(zhì)激素 在前面提到，機體遭遇到應(yīng)激原后ACTH和糖皮質(zhì)激素快速升高標(biāo)志著應(yīng)激的啟動。糖皮質(zhì)激素還可以增強腎上腺髓質(zhì)合成兒茶酚胺的功能，進而促進糖異生和脂解作用，為機體的戰(zhàn)斗一逃跑反應(yīng)作準(zhǔn)備。所以機體保持充足但不過量的糖皮質(zhì)激素是維持機體恒態(tài)所必需的。在應(yīng)激狀態(tài)下，糖皮質(zhì)激素保持在較高水平是機體的防御反應(yīng)，但長期的糖皮質(zhì)激素過高會對機體產(chǎn)生傷害。糖皮質(zhì)激素能反饋性抑制HPA軸活性(Fink等，1991)，減少皮質(zhì)激素的分泌，這也是機體的保護反應(yīng)。 皮質(zhì)激素在應(yīng)激過程中的作用是通過糖皮質(zhì)激素受體(GRs)和鹽皮質(zhì)激素受體(MRs)發(fā)揮的。MRs和GRs分布在調(diào)控應(yīng)激的大腦邊緣系統(tǒng)，如海馬、隔膜等部位，GRs還廣泛分布在與HPA軸反饋調(diào)節(jié)有關(guān)的部位，如海馬、下丘腦及垂體。在正常情況下，中樞GRs和MRs在數(shù)量上保持穩(wěn)定，MRs對皮質(zhì)酮和醛固酮的親和力很高，在基礎(chǔ)狀態(tài)下結(jié)合飽和。相反，GRs的親和力是MRs的1/10，只有在危險時刻及糖皮質(zhì)激素水平達(dá)到高峰時才被結(jié)合滿(De Kloet，1991)。糖皮質(zhì)激素的親脂性使其容易進入大腦與膜受體結(jié)合或自由穿過神經(jīng)細(xì)胞膜與細(xì)胞質(zhì)受體結(jié)合(McEwen，1986)。 HPA軸的激活引起中樞MRs—GRs平衡的變化。應(yīng)激初期，皮質(zhì)激素開始升高，MRs數(shù)量減少，由于MRs對GRs有抑制作用，此時GRs數(shù)量增加。反應(yīng)初期的MRs下調(diào)和GRs的上調(diào)是功能性的，目的是調(diào)動糖皮質(zhì)激素并使達(dá)到高峰，為應(yīng)激準(zhǔn)備。持續(xù)的高濃度的糖皮質(zhì)激素引起GRs下調(diào)，阻止HPA軸激素的釋放。 由于皮質(zhì)激素濃度與其受體濃度對立，導(dǎo)致了糖皮質(zhì)激素與其效應(yīng)之間的倒U型關(guān)系，即隨糖皮質(zhì)激素濃度升高，應(yīng)激反應(yīng)快速啟動一持續(xù)一恢復(fù)(Sapolsky，1997)。 糖皮質(zhì)激素是應(yīng)激反應(yīng)中主要的調(diào)節(jié)物，通過MRs和GRs之間數(shù)量上的消長達(dá)到對應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)控。糖皮質(zhì)激素的效應(yīng)是廣泛和長期的，這可能是由于這類激素在進入大腦與其受體結(jié)合的過程中導(dǎo)致一些特殊基因轉(zhuǎn)錄的改變，引起蛋白質(zhì)合成、酶的調(diào)節(jié)、神經(jīng)遞質(zhì)及其受體發(fā)生改變。 3.1.2其他神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)反應(yīng) 應(yīng)激過程中神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)是十分復(fù)雜的。應(yīng)激源不同，參與調(diào)控的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)也不相同，而且激素之間的相互作用也是錯綜復(fù)雜的。如前面提到的，除CRH能調(diào)控ACTH的釋放外，腎上腺髓質(zhì)產(chǎn)生的兒茶酚胺、下丘腦釋放的VP及促性腺激素軸產(chǎn)生的催產(chǎn)素等在特定的條件下也能調(diào)控ACTH的釋放。在應(yīng)激研究中，除了HPA軸外，研究較多的還有生長激素軸和促甲狀腺激素軸。 3.1.2.1生長激素軸(GH) GH在垂體前葉產(chǎn)生，能刺激肝臟產(chǎn)生類胰島素生長因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)，機體多種外周組織的生長和發(fā)育依賴于IGF-Ⅰ。動物在應(yīng)激狀態(tài)下同時伴隨著GH分泌的增加和IGF-Ⅰ分泌的減少(Carroll等，1998)。研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激時肝臟中GH受體數(shù)量減少，同時GH受體水平上的信息傳遞也減少了(Straus，1994)，因而造成體內(nèi)IGF-Ⅰ分泌抑制，同時伴之以高水平的GH。應(yīng)激時GH和IGF-Ⅰ變化目的是將生長的能量轉(zhuǎn)移用于生存。循環(huán)中GH濃度的增加可以通過GH受體對外周靶組織的直接調(diào)控功能對抗胰島素的作用，使血糖得以貯存下來。體內(nèi)IGF-Ⅰ的濃度下降可以減緩機體處于困境時的生長，從而進一步保存更多能量用于生存。 但在嚙齒動物體內(nèi)情況則不同，應(yīng)激引起小鼠體內(nèi)GH和IGF-Ⅰ分泌降低(Straus等，1994)。 3.1.2.2促甲狀腺激素 軸促甲狀腺軸包括下丘腦的促甲狀腺素釋放激素(TRH)、垂體的促甲狀腺素(TSH)和甲狀腺激素(三碘甲腺原氨酸和四碘甲腺原氨酸，即T3和T4)。甲狀腺激素在調(diào)節(jié)體溫和新陳代謝中發(fā)揮重要的作用。 應(yīng)激對TSH分泌的影響因動物種類不同而異(Richter等，1996)，而且對不同的應(yīng)激原不同種動物的促甲狀腺軸的敏感性也不同。關(guān)于應(yīng)激造成體內(nèi)TSH分泌變化的生理學(xué)意義目前尚不明了。 因為T3、T4具有調(diào)節(jié)體溫和代謝速率的作用，經(jīng)常被選作對外界溫度應(yīng)激反應(yīng)的敏感指標(biāo)。但因為T3、T4本身有晝夜節(jié)律性變化，而且個體間差異大，同時又受到機體自身穩(wěn)恒機制的調(diào)控，所以在測定中很難呈現(xiàn)出規(guī)律性變化。 對于促甲狀腺激素軸在應(yīng)激中的變化規(guī)律及生物學(xué)意義還需要進行深入研究?？傊?，機體對應(yīng)激的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)對于保證機體維持正常的狀態(tài)和生存有重要的意義。內(nèi)分泌的變化將生長和生殖等在危急情況下相對不重要的功能抑制，從而使機體能應(yīng)付非常事件并生存下來。應(yīng)激的神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)反應(yīng)具有特異性和程度之分，而不是像傳統(tǒng)觀點認(rèn)為的那種“全或無”。機體的急性反應(yīng)可以發(fā)揮重要的適應(yīng)功能，對于其自身應(yīng)付各種狀況和生存極為重要。長期的慢性應(yīng)激導(dǎo)致的機體內(nèi)分泌變化可能會導(dǎo)致動物的發(fā)病和死亡。 3.2應(yīng)激與免疫系統(tǒng) 在應(yīng)激反應(yīng)過程中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎上腺激素的循環(huán)水平、行為過程及免疫系統(tǒng)互相影響，對動物體的生存和福利產(chǎn)生重大影響(Ader，1995；Dhabhar，1997)。 3.2.1 免疫系統(tǒng)與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的聯(lián)系 神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的神經(jīng)纖維之間都有聯(lián)系。交感神經(jīng)去甲狀腺纖維作用于血管和胸腺依賴性細(xì)胞及多個淋巴組織的相關(guān)細(xì)胞的實質(zhì)區(qū)域，包括胸腺、脾、淋巴結(jié)、消化道淋巴組織及骨髓。副交感神經(jīng)的神經(jīng)遞質(zhì)是乙酰膽堿，也作用于免疫系統(tǒng)(Korte等，2005)。 從免疫系統(tǒng)到大腦的傳導(dǎo)也存在，細(xì)胞因子可以作用于大腦，一條是快速通路，主要通過作用于感染部位的傳人神經(jīng)。同時還有一條慢速通路，白細(xì)胞發(fā)起于脈絡(luò)膜及生殖器官周圍血管擴散進入腦薄壁組織。大腦有細(xì)胞因子的受體。白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF)能增加室旁核(PVN)中CRH，激發(fā)HPA軸的活性(Besedovsky，1983)。此外，免疫系統(tǒng)也能引起下丘腦去甲腎上腺素能纖維的變化。 3.2.2免疫系統(tǒng)的應(yīng)激反應(yīng) 應(yīng)激狀態(tài)下，細(xì)胞免疫和體液免疫出現(xiàn)不同的變化。糖皮質(zhì)激素升高會引起Thl／Th2的偏移，從細(xì)胞免疫向體液免疫偏移(Dhabhar，1997)。Thl反應(yīng)抵抗感染(病毒、肺結(jié)核等)及腫瘤，Th2反應(yīng)抵抗胃腸道如腸蟲的侵害。糖皮質(zhì)激素通過GRs或抗原遞呈細(xì)胞(APCs)抑制Thl和IL-2的主要產(chǎn)物。與Thl有關(guān)的細(xì)胞因子[如IL-1、血清干擾素-γ(IFN-γ)]刺激與Th2有關(guān)的細(xì)胞因子(如IL-4)提高了體液免疫機能。同時，腎上腺髓質(zhì)釋放的兒茶酚胺促進在APCs和Th1水平上的Th2轉(zhuǎn)換(Elenkov，1999)。這種機制可防止細(xì)胞免疫過度，防止巨嗜細(xì)胞和Thl細(xì)胞對組織的破壞作用。 應(yīng)激時HPA軸激活導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素釋放，通過GRs迅速降低血液中胸腺依賴性細(xì)胞、單核細(xì)胞及NK細(xì)胞。但這不是因為免疫抑制的原因，而是白細(xì)胞再分布的結(jié)果(Dhabhar等，2000)。例如，白細(xì)胞轉(zhuǎn)向“戰(zhàn)斗”狀態(tài)，由血液轉(zhuǎn)向皮膚、淋巴結(jié)等。一旦免疫細(xì)胞開始進人這些組織，其他因素就會作為局部調(diào)節(jié)物介入，如IFN-γ，調(diào)控隨后的免疫功能。糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)單核細(xì)胞IFN-γ受體合成，IFN-γ能誘導(dǎo)抗原遞呈細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞附著分子、巨嗜細(xì)胞、白細(xì)胞附著分子的表達(dá)。機體在察覺急性威脅后，上述介質(zhì)釋放，準(zhǔn)備潛在的免疫激發(fā)，如受傷或感染。外周釋放的細(xì)胞因子通過作用于感染部位的傳人神經(jīng)到達(dá)大腦，進而引起其他全身性的機體防御反應(yīng)。 免疫系統(tǒng)對應(yīng)激的反應(yīng)是很復(fù)雜的。在研究應(yīng)激對免疫的影響時必須要明確研究的目標(biāo)：是研究先天性免疫還是獲得性免疫，是從細(xì)胞免疫還是體液免疫人手。同時要注意免疫系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)之間的互作關(guān)系，以及細(xì)胞因子在應(yīng)激調(diào)控中的作用。 3.3應(yīng)激的代謝反應(yīng) 在應(yīng)激狀態(tài)下，機體對能量的需求增加。在一些溫和性應(yīng)激條件下，動物能夠通過增加采食量獲得額外的能量。但在大多數(shù)應(yīng)激條件下，動物的采食量降低，迫使體內(nèi)養(yǎng)分發(fā)生重分配，能量的供應(yīng)由生產(chǎn)(如生長、泌乳等)轉(zhuǎn)向生存，同時體組織積極分解以提供應(yīng)激所需的能量物質(zhì)和氨基酸。 3.3.1應(yīng)激反應(yīng)中組織利用養(yǎng)分的優(yōu)先性 Hammond(1952)提出了機體利用養(yǎng)分的優(yōu)先次序：神經(jīng)系統(tǒng)>內(nèi)臟器官>骨骼>肌肉組織>脂肪組織。Elsasser等(1998)將此模型進一步完善，將免疫和淋巴組織引入，免疫細(xì)胞在優(yōu)先次序中僅次于神經(jīng)組織。這表明了免疫系統(tǒng)在應(yīng)激時被較早激發(fā)并對動物的生存有非常重要的影響。 Hammond提出的養(yǎng)分分配方案在應(yīng)激中發(fā)生改變。有人認(rèn)為在應(yīng)激時上述的養(yǎng)分利用發(fā)生逆轉(zhuǎn)，應(yīng)激時脂肪組織是提供能量的第一個來源，這其實是不正確的。事實上，肝臟和骨骼肌在應(yīng)激時首先被動員，作為提供能源的重要底物。脂肪組織由于其特殊的生理功能，其生長的優(yōu)先性有一定彈性，在某現(xiàn)情況下，如冬眠、泌乳等，脂肪組織生長的優(yōu)先性被提高(Hammond，1983)。近年來對脂肪組織的作用又有了新的認(rèn)識。Heiman等(1998)提出脂肪組織具有類似激素及細(xì)胞因子的作用，能表現(xiàn)出類胰島素生長因子-I(IGF-I)(Ramsay等，1995)、瘦素(1eptin)和TNF-α (Morin等，1998)的作用。所以應(yīng)激時脂肪的代謝也有可能是機體調(diào)節(jié)應(yīng)激的一種機制。 同一組織的不同類型對養(yǎng)分的利用也有差異。應(yīng)激時不同部位的脂肪組織如肌問脂肪、內(nèi)臟部位的脂肪沉積不同。應(yīng)激時嗜中性細(xì)胞被大量動員并以高度激活的狀態(tài)進入血液循環(huán)，而同時T-細(xì)胞毒素淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活性則被抑制。 3.3.2 內(nèi)分泌一免疫調(diào)節(jié) 應(yīng)激時代謝的改變受激素和細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)。肝臟和骨骼肌在應(yīng)激反應(yīng)時首先響應(yīng)，通過激素(胰高血糖素和兒茶酚胺)調(diào)節(jié)的糖原降解提供葡萄糖；其次，其他組織如脂肪組織動員以脂肪酸的形式提供能源物質(zhì)。應(yīng)激時免疫系統(tǒng)的激發(fā)是用來清除來自機體內(nèi)部的威脅，同時傳遞出降低代謝而有助生存的信息。這些信息源自巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，并包括具有全身活性的細(xì)胞因子IL-1、IL-6、TNF-α和干擾素-γ。 激素和細(xì)胞因子通過改變靶器官的局部血流模式(控制血管的舒縮)，改變細(xì)胞內(nèi)的氧化還原狀態(tài)(Jaeschke，1995)來調(diào)節(jié)組織對養(yǎng)分的利用，進而引起組織功能的變化。 3.3.3糖皮質(zhì)激素與能量代謝 糖皮質(zhì)激素在能量代謝方面發(fā)揮重要的作用，它能促進蛋白質(zhì)和脂類轉(zhuǎn)化為可利用的碳水化合物，在短期內(nèi)為機體補充能量。正常情況下，糖皮質(zhì)激素通過MRs在PVN的活性刺激脂肪的攝取及脂肪沉積(Epel等，2001)。而在應(yīng)激情況下，糖皮質(zhì)激素水平升高，GRs在海馬中的活性成為機體能量代謝的基礎(chǔ)。在應(yīng)激情況下，GRs活性導(dǎo)致體脂、體蛋白的降解和利用，以產(chǎn)生必需的碳水化合物。此外，中樞CRH水平升高可能也是分解代謝的信號。慢性糖皮質(zhì)激素升高會增加PVN中CRH的表達(dá)(Albeck等，1997)。 3.3.4采食調(diào)節(jié) 經(jīng)歷社會性應(yīng)激的大鼠趨向于采食脂肪日糧。采食高脂肪日糧后發(fā)現(xiàn)血清5-羥色胺(5-HT)受體敏感性減弱(Kortea等，2005)。說明高脂肪日糧有助于緩解應(yīng)激帶來的緊張和不安。采食改變的機制可能是糖皮質(zhì)激素刺激腸系膜脂肪貯存，也有可能是腹部能量產(chǎn)生信號的增加，使機體趨向于高脂肪日糧。采食高能量濃度日糧及腹脂沉積是特殊時期存活所必需的。在集約化生產(chǎn)條件下，活動空間受到限制，再加上高能日糧，能量消耗少，引起慢性的糖皮質(zhì)激素升高，阻止了胰島素提高葡萄糖吸收的作用。結(jié)果是胰島素水平升高，再加上糖皮質(zhì)激素的升高，促進了脂肪沉積。 應(yīng)激中代謝反應(yīng)的調(diào)控是很復(fù)雜的，除了以上提到的幾點，還包括血液中激素的受體蛋白的特性、局部組織的體液環(huán)境，如pH大小及其他一些能誘導(dǎo)血管發(fā)生舒縮的一些因素，如一氧化氮(NO)、花生四烯酸代謝物等。在應(yīng)激反應(yīng)中能引發(fā)這些物質(zhì)發(fā)生改變的傳導(dǎo)途徑就會引起養(yǎng)分代謝發(fā)生改變，因為這些物質(zhì)的改變會影響激素的作用效率、局部組織的血流變化。 4 小結(jié) 應(yīng)激研究中的測定結(jié)果很不一致。一方面，研究中測定的指標(biāo)不同、使用的動物品種不同、應(yīng)激條件的設(shè)置不同，這樣很難對試驗結(jié)果進行比較。另外，對于應(yīng)激及應(yīng)激反應(yīng)的不同理解是導(dǎo)致差異的一個重要原因。以脂肪組織為例，很多研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)激引起生長下降、脂肪沉積明顯減少，但在有些研究中卻出現(xiàn)脂肪沉積增加的結(jié)果；在有些研究中發(fā)現(xiàn)應(yīng)激使免疫功能增強，但也有研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)激使免疫受到抑制。 所以，在進行有關(guān)應(yīng)激的研究時，一定要明確以下幾點： 首先，應(yīng)激反應(yīng)具有特異性，針對不同的應(yīng)激原會產(chǎn)生不同的生物學(xué)反應(yīng)。所以在特定的應(yīng)激條件下，要有明確的監(jiān)測目標(biāo)。 第二，應(yīng)激反應(yīng)具有階段性，在不同的階段具有不同的反應(yīng)特點。在前面的討論中我們知道，應(yīng)激反應(yīng)有啟動、延續(xù)、恢復(fù)3個過程，如果應(yīng)激的調(diào)節(jié)因子得不到控制，則機體就進人衰竭階段，生病甚至死亡。在不同階段測得的生物學(xué)效應(yīng)是不同的。所以，在研究中要對應(yīng)激有明確的判斷，當(dāng)然在應(yīng)激的判斷方面還存在很多難點，需要進一步深人研究。 第三，應(yīng)激研究中監(jiān)測指標(biāo)的衡量方法對于結(jié)果有非常重要的影響。例如要考察機體不同組織在應(yīng)激中對養(yǎng)分的利用量，大腦、心臟等對生存至關(guān)重要的組織利用的總養(yǎng)分量可能很低，但每克組織的利用量和耗氧量則很高。區(qū)別就在于是絕對利用量還是相對于其組織重量的利用量。還有，在評價免疫系統(tǒng)在應(yīng)激中的反應(yīng)時，雖然只有免疫系統(tǒng)的一部分被激發(fā)，但卻在短時間內(nèi)引發(fā)了全身性的反應(yīng)。免疫因子的跨膜傳導(dǎo)方式及反應(yīng)速率，決定了免疫系統(tǒng)在應(yīng)激反應(yīng)中對養(yǎng)分利用的優(yōu)先性。脂肪組織在應(yīng)激中的反應(yīng)也存在類似的問題。關(guān)鍵是要考察脂肪的總沉積量還是相對于胴體重或體重的沉積量，這樣得出的結(jié)論是大相徑庭的。 第四，應(yīng)激對機體不同的組織和結(jié)構(gòu)有不同的影響。同樣是骨骼肌，腰肌、股直肌在應(yīng)激中就可能有不同的反應(yīng)；而不同的脂肪組織在應(yīng)激中也可能有不同的沉積，如腹部脂肪、皮下脂肪、肌間脂肪等。 | 
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