國家一類新獸藥：紫錐菊及其制劑

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       紫錐菊（Echinacea purpurea）是原產美洲的菊科植物，為多年生草本，頭狀花序單生于莖或枝頂，其主要特征是花托為圓錐形，具有管狀花或舌狀花，通常為玫瑰色或紫色。已經開發(fā)為藥品者主要為紫錐菊Echinacea purpurea及狹葉紫錐菊E.angustifolia，白松果菊E.pallia。紫錐菊是目前受到國際普遍重視的一種免疫調節(jié)劑。它的制劑銷售額居歐洲和美國醫(yī)藥市場銷售排名前5名，是聞名世界的“免疫”草藥，具有突出的抗感染與促免疫的作用，受到國內外的極大關注，2012年6月，紫錐菊及其制劑被農業(yè)部批準為國家一類新獸藥。
　　一、新獸藥名稱及證號
　　名稱：紫錐菊、紫錐菊末、紫錐菊溶液
　　證號：2012新獸藥證字23、24、25號
　　二、化學成分
　?。ㄒ唬┒嗵羌疤堑鞍?br /> 　　從狹葉紫錐菊和紫錐菊根中分離到3種糖蛋白，相對分子量分別為 17000、21000、30000，其中主要的糖為阿拉伯糖、半乳糖及葡糖胺，蛋白質部分主要含有天冬氨酸、甘氨酸、谷氨酸及丙氨酸。
　?。ǘ┛Х人嵫苌?br /> 　　紫錐菊地上部分及其根的乙醇提取物中含有咖啡酸類衍生物，是紫錐菊的主要活性成分，主要包括菊苣酸、綠原酸、咖啡酸、紫錐菊甙、菜薊菊和異綠原酸等。
　?。ㄈ┲觉０奉惢衔?br /> 　　紫錐菊中含帶有羰基共軛兩個雙鍵的脂肪酰胺，在白松果菊中主要含在 2 位上有羰基的酮基烯烴和酮基炔烴。結構為不飽和脂肪酰胺，其烷基部分為4個或5個碳的烷基。該類化合物在狹葉紫錐菊根部含量最高為 0.1009%～0.1151%，紫錐菊中含量最高為 0.10040%～0.10395%
　　另外，紫錐菊還含有精油(醋酸冰片酯、pentadeca-8en-2-one、大根香葉烯、石竹烯、石竹烯環(huán)氧化物)、黃酮類、倍半萜類、生物堿類、多炔類、植物甾醇類等。
　　三、藥理活性
　　（一）免疫活性
　　紫錐菊多糖（EPS）100微克可明顯刺激巨噬細胞殺p815瘤細胞的活性，其強度與0.1667μmol/s巨噬細胞活化因子相似。用活化的胸腺增殖法檢測發(fā)現(xiàn)，EPS可提高巨嗜細胞產生白細胞介素的水平，并且可以刺激小鼠B淋巴細胞的增殖。
　　Luetting等人證明從紫錐菊中獲得的不同濃度的多糖可以刺激巨噬細胞釋放腫瘤壞死因子α（TNF-α）和干擾素β；
　　Wanger 分離出分子量在25000～50000甚至更高的多糖組分，碳粒廓清試驗顯示具有顯著的免疫調節(jié)功能；
　　Coeugniet 也證實紫錐菊提取物對淋巴細胞刺激作用的產生和轉化具有調節(jié)作用。從松果菊的汁液制成的制劑，經體內和動物實驗證實能夠增加粒細胞和巨噬細胞的活性。選擇生長期的紫松果菊Echinacea植物(具有高含量的活性成分)，用乙醇和水提取得到的提取物中含有紫松果菊酸、烷基酰胺類和多糖類。它能提高哺乳動物免疫系統(tǒng)的活性；提高巨噬細胞的吞噬功能；促進巨噬細胞產生 一氧化氮和腫瘤壞死因子。
　?。ǘ┛寡谆钚院涂咕钚?br /> 　　紫錐菊在北美和歐洲作為傳統(tǒng)的抗炎藥物使用。紫錐菊提取物在冰醋酸誘導的小鼠血管滲透性模型、角叉藻膠誘導的大鼠組腫脹模型與LPS誘導的大鼠巨嗜細胞TNF-α分泌模型中均表現(xiàn)出明顯的抗炎作用。Stimal等用紫錐菊多糖處理感染白色念珠菌的小鼠，24小時后小鼠腎臟內的念球菌明顯減少，表明紫錐菊可以抗念球菌的感染
　?。ㄈ┛共《尽⒖鼓[瘤活性
　　Binns SE 等發(fā)現(xiàn)紫錐菊的提取物對單純皰疹Ⅰ型病毒有抑制作用。Wacker與Hilbig證實紫錐菊提取物具有抗流感病毒、皰疹病毒與水泡性口炎病毒的活性。張英濤等發(fā)現(xiàn)，紫錐菊提取物對流感病毒、薩克奇病毒、呼吸道合胞病毒具有不同程度的抑制作用。
　　用紫錐菊預處理的小鼠的巨噬細胞的細胞培養(yǎng)血清中，腫瘤壞死因子-α、IL-1、干擾素-β2、對抗腫瘤細胞的細胞毒性增加。紫錐菊細胞培養(yǎng)中分離的純化多糖促進人白細胞的自動遷移并增加了這些細胞殺死Staphylococcus aureus的能力。
　　四、毒理學研究
　　迄今為止，用標準毒理學評價方法、動物實驗均認為紫錐菊是完全無毒的。公司委托上海醫(yī)藥研究院研究了紫錐菊對小鼠溶血素、腹腔巨噬細胞吞噬功能以及NK細胞活性的影響，結果表明紫錐菊對動物的非特異免疫、體液及細胞免疫都具有增強作用。
　?。ㄒ唬┳襄F菊對小鼠溶血素的影響
　　將50只昆明種小鼠隨機分為5組，紫錐菊高、中、低劑量組分別以2.25克/千克、0.75克/千克、0.25克/千克的劑量灌胃給藥，對照藥物高免多糖給藥劑量為0.1克/千克，每日一次，連續(xù)給藥2周。給藥結束前4天每只小鼠腹腔注射20%的綿羊紅細胞懸液0.2毫升。4天后眼球取血，分離血清，按500倍稀釋，在1毫升稀釋血清中加入10%0.5毫升綿羊紅細胞，再加入1毫升經預處理的1：10豚鼠血清，37℃水浴10分鐘后置入冰水終止反應。2000轉/分鐘離心10毫升，取上清液1毫升加3毫升都氏試劑，放置10分鐘后在540納米波長處測定OD值，實驗結果見表1?！?br /> 　　紫錐菊三個劑量組均能劑量依賴性地提高小鼠的溶血素值，表明對小鼠溶血素抗體生成具有明顯促進作用，說明該藥可增強體液免疫。
　　(二)紫錐菊對小鼠腹腔巨噬細胞吞噬功能的影響
　　試驗分組和用藥同上，小鼠腹腔內注射2%雞紅細胞2毫升/只，4小時后處死小鼠，用生理鹽水沖洗腹腔，收集沖洗液，離心，傾去上清液，收集細胞涂片，晾干后用瑞氏染色液染色，油鏡下觀察。計數(shù)100個巨噬細胞吞噬雞紅細胞數(shù)，按下公式計算：
　　吞噬百分率=吞噬雞紅細胞的巨噬細胞數(shù)/100個巨噬細胞數(shù)
　　吞噬指數(shù)=被吞噬的雞紅細胞數(shù)/100巨噬細胞數(shù)　　
　　紫錐菊三個劑量組均能劑量依賴性地提高對小鼠腹腔巨噬細胞的吞噬百分率。
　　(三)紫錐菊對C57BL/6J小鼠NK細胞活性的影響
　　分組同及用藥同上，斷頸處死小鼠，無菌取脾，分離脾淋巴細胞，進行NK細胞活性測定。結果見表3。
　　
　　由實驗可知，紫錐菊高劑量組能夠顯著性地增強小鼠NK細胞的活性。
　　五、紫錐菊的臨床藥效
　　南京農業(yè)大學中獸藥所進行了紫錐菊末對新城疫凍干苗的免疫增強實驗。1日齡蛋公雞，飼養(yǎng)至11日齡時隨機分為7組，具體分組與處理如表4。
　　
　　（一）新城疫抗體效價的動態(tài)變化（見表5）
　　
　　由此可見，21、28、35及42日齡時，紫錐菊末高劑量組和紫錐菊中劑量組抗體水平均顯著高于藥物對照和空白對照組。
　　(二)淋巴細胞增殖的動態(tài)變化
　　
　　在21、35、42日齡，紫錐菊末高、中劑量組的A570值顯著高于其余3組（P < 0.05），兩組之間無顯著差異（P > 0.05）；紫錐菊末低劑量組和藥物對照組顯著高于疫苗對照組（P < 0.05）。
　?。ㄈ┕ザ久庖弑Ｗo效果
　　
　　攻毒后第3天，除紫錐菊末高劑量組外，各組雞開始零星出現(xiàn)綠色稀便，但精神和飲食正常；到第4天時個別雞出現(xiàn)精神沉郁、采食下降。紫錐菊末高劑量組無發(fā)病，紫錐菊末中劑量組的發(fā)病率最低，紫錐菊末高、中劑量組的發(fā)病率顯著高于其余3組。
　　到第5天時，攻毒對照組、藥物對照組和紫錐菊末低劑量組開始出現(xiàn)零星死亡，到第10天時死亡停止。紫錐菊末高、中劑量組無死亡，其余3組的死亡率顯著升高。
　　至第14天時，所有存活雞全部恢復健康。紫錐菊末高、中劑量組的免疫保護率達100%，顯著高于其余3組。
　　（四）免疫器官指數(shù)的變化（表８）
　      在21日齡，紫錐菊末3個劑量組的胸腺指數(shù)和法氏囊指數(shù)均高于藥物對照組和疫苗對照組，紫錐菊末高劑量的脾臟指數(shù)高于其余各組。42 天時，紫錐菊末高劑量組的法氏囊指數(shù)、胸腺指數(shù)和脾臟指數(shù)高于其余各組。
　?。ㄎ澹┥L性能的變化（見本頁底端表９）
　　在攻毒前（14～42天），各組的日均增重、采食量和料重比無顯著差異。在攻毒后（43～56天），以不攻毒的疫苗對照組的最好。各攻毒組相比，日均增重以紫錐菊末高劑量組最高，其次為紫錐菊末中劑量組；料重比以攻毒組最高、顯著高于其余攻毒組，紫錐菊末高劑量組最低。
　　六、適應癥及用法用量
　　適應癥：用于豬雞疫苗免疫前后，可提高抗體滴度，延長抗體高峰時間；用于病毒性疾病如溫和型流感、非典型新城疫、傳染性法氏囊炎；豬藍耳病、圓環(huán)病毒等的輔助治療。
　　用法用量：紫錐菊末拌料每噸飼料加1000克；紫錐菊溶液 每噸水加1000毫升，連用5~7天。

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