 無抗時(shí)代來了。 于是今天的動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)學(xué)家們面臨著前所未有的挑戰(zhàn) —— 抗生素不能用在飼料里了，那我們的工具箱里，還有什么東西能夠達(dá)到抗生素的功效，既能讓動(dòng)物健康高效地發(fā)揮遺傳潛能，又免卻了耐藥性的擔(dān)憂呢？ 今天我們就來聊聊飼料添加劑中的「抗生素替代品」。  插句題外話，飼料添加劑這個(gè)在普通消費(fèi)者中常常談之色變的東西到底是什么？在學(xué)術(shù)上，它的定義是：添加到飼料中的、能保護(hù)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消化吸收、調(diào)節(jié)機(jī)體代謝、增進(jìn)動(dòng)物健康，從而提高動(dòng)物生產(chǎn)水平和產(chǎn)品質(zhì)量，減少環(huán)境污染的物質(zhì)的總稱。所以，添加劑必須是好東西。同時(shí)，它必須是安全的東西。一個(gè)飼料添加劑的研發(fā)、審批和使用，需要經(jīng)過層層嚴(yán)格試驗(yàn)，以保證其對(duì)動(dòng)物和人的安全?？梢哉f，無論從生產(chǎn)成本、動(dòng)物健康、產(chǎn)品質(zhì)量、環(huán)境保護(hù)、亦或是可持續(xù)發(fā)展的層面，現(xiàn)代畜牧業(yè)都早已離不開添加劑。  現(xiàn)代畜牧業(yè)已離不開飼料添加劑 回到正題，要尋找抗生素替代品的第一步是明白它的作用機(jī)理。這件事情我們已經(jīng)弄明白了。在上一篇文章「為什么無抗養(yǎng)殖是必然趨勢(shì)」中我們聊到，抗生素作促生長(zhǎng)劑(AGP)的主要作用包括：1. 殺菌、預(yù)防疾??；2.調(diào)整腸道微生物結(jié)構(gòu)；3. 促進(jìn)養(yǎng)分消化吸收。 這些作用互相關(guān)聯(lián)，而它們都與腸道健康直接相關(guān)，通過提高腸道免疫和營(yíng)養(yǎng)吸收來達(dá)到目的。 所以不論是以什么作用方式，抗生素替代品的終極目標(biāo)非常清晰，那就是保障動(dòng)物的腸道健康。  動(dòng)物腸道健康的重要性 （圖片引自Feedstuffs) 那么如若腸道健康受損，會(huì)發(fā)生什么呢？ 首先會(huì)出現(xiàn)的，是動(dòng)物對(duì)飼料的消化不良。腸道是營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消化吸收的主要場(chǎng)所。沒有強(qiáng)大的腸道功能支撐，飼料的消化率必然不能達(dá)到最佳，尤其是在原料選擇有限、或含有抗?fàn)I養(yǎng)因子的情況下。這就會(huì)造成兩個(gè)后果：第一，供機(jī)體利用的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)減少，動(dòng)物的生長(zhǎng)和生產(chǎn)將無法發(fā)揮出最佳遺傳潛能，白白可惜了遺傳育種學(xué)家的心血成果；第二，小腸內(nèi)未被消化吸收的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)移到后腸，給嗷嗷待哺的數(shù)億微生物提供生長(zhǎng)的基質(zhì)。 這樣一來，微生物的種類和數(shù)量增加，微生物菌群結(jié)構(gòu)很有可能就會(huì)失調(diào)。在消化不良間接導(dǎo)致微生物失調(diào)的同時(shí)，腸道健康受損常常伴隨著腸道屏障功能 (gut barrier)的異常，進(jìn)而腸道免疫作用不能完美發(fā)揮，增加了致病菌入侵體內(nèi)的概率；同時(shí)，上皮細(xì)胞的受損又會(huì)反過來影響消化吸收功能。而腸道的逆蠕動(dòng)，可能又將后腸道的有害細(xì)菌帶到整個(gè)消化道，從而加重腸道疾病。接下來，氧化應(yīng)激、腸道炎癥、乃至系統(tǒng)性疾病等后果就會(huì)接踵而至。  腸道的消化功能和屏障功能對(duì)動(dòng)物健康及其重要 （引自Dilger, 2016) 這么看來，一個(gè)抗生素替代品產(chǎn)品要達(dá)到保障腸道健康的目的，有三個(gè)主要途徑：1. 提高營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消化吸收；2.調(diào)節(jié)腸道微生物菌群結(jié)構(gòu)；3. 提高腸道免疫功能 。 目前在市場(chǎng)上活躍著幾類大家稱之為抗生素替代品的添加劑。如果按照上述三個(gè)直接功能來分類，它們大約可以分為： 1. 提高營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消化吸收： 酶制劑 (enzymes) | 酸化劑 (acidifier) 2. 調(diào)節(jié)腸道微生物菌群結(jié)構(gòu)： 益生菌 (probiotics)| 益生素 (prebiotics)| 酸化劑 3. 提高腸道免疫功能： 植物提取物 (phytobiotics) | 酵母衍生物 (yeast products)  首先來看第一類 --- 酶制劑 | 有機(jī)酸 高中生物課上我們就學(xué)過，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化需要酶的參與。通常來說，動(dòng)物消化道所分泌的各種酶能夠滿足日常需求。但當(dāng)動(dòng)物受生理因素（幼齡|老齡|高產(chǎn)）或病理因素（應(yīng)激|疾病）的影響時(shí)，自身產(chǎn)生的酶（內(nèi)源酶）的種類或數(shù)量則可能不足。這個(gè)時(shí)候，在飼料中添加額外的酶（外源酶）就可以提高動(dòng)物對(duì)飼料的消化，提高飼料利用率。 這樣一來，不被消化的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)減少，還會(huì)間接調(diào)節(jié)后腸道微生物。舉個(gè)例子，動(dòng)物自身不能分泌一種酶，叫做「非淀粉多糖酶」（non-starchpolysaccharidase, 簡(jiǎn)稱NSPase），但常用飼料原料中往往又含有相當(dāng)部分的NSP，這些能量不能被釋放出來，就只能被白白浪費(fèi)掉。而飼料中加入非淀粉多糖酶時(shí)，本來不能被動(dòng)物消化而被轉(zhuǎn)移到后腸道的非淀粉多糖，就可以在小腸階段被部分消化，消化道內(nèi)食糜粘度就會(huì)降低，食糜通過速度就會(huì)加快。于是在后腸的微生物可利用的營(yíng)養(yǎng)基質(zhì)就會(huì)減少，病原菌的繁殖就可能隨之減少。  非淀粉多糖酶和植酸酶提高家禽生長(zhǎng)性能的作用機(jī)制 （圖片引自ABVista) 生產(chǎn)中常用的非淀粉多糖酶又可分為纖維素酶、木聚糖酶、葡聚糖酶、果膠酶等等。除此之外，常用酶還包括植酸酶、蛋白酶，脂肪酶，淀粉酶。通常植酸酶是單一酶制劑產(chǎn)品，其他酶制劑大多是包含多種酶的復(fù)合制劑。復(fù)合酶制劑有一個(gè)好處，那就是不同的酶能夠相互幫忙，進(jìn)一步提高底物消化率。  阿拉伯糖苷酶和木聚糖酶互相協(xié)作，釋放底物 （圖片引自WATTAgNet) 酶制劑在畜牧生產(chǎn)中的使用相對(duì)已經(jīng)比較成熟，并不是無抗轉(zhuǎn)型下催生的產(chǎn)物。但在無抗養(yǎng)殖的大環(huán)境中，它的作用更顯突出?？墒牵覀冎?，酶是有底物特異性的化學(xué)物質(zhì)。所以，使用哪種酶制劑、使用多少、復(fù)合酶應(yīng)該如何組成，都受飼料配方影響。換句話說，就是酶制劑的使用是有日糧特異性的。同時(shí)，酶制劑的活性程度、在飼料加工過程中的穩(wěn)定性，都在一定程度上還有待提高。所以，不同的酶制劑產(chǎn)品在不同的動(dòng)物、不同的飼料類型中的用法和效果，還需要很多評(píng)估工作。 與酶一樣，酸化劑(acidifier) 也可以提高飼料養(yǎng)分消化率; 但與酶不同，酸化劑是通過降低消化道pH來刺激消化酶的活性，從而達(dá)到同樣的目的?，F(xiàn)在的酸化劑多以有機(jī)酸和無機(jī)酸配合使用為主。有一些常用有機(jī)酸，比如檸檬酸(Citric acid)和延胡索酸(Fumaric acid)，還能夠直接參與機(jī)體代謝，從而直接供能。#三羧酸循環(huán)還能背不？#背了真的有用哦！  營(yíng)養(yǎng)學(xué)必考內(nèi)容: 三羧酸循環(huán) （圖片來自網(wǎng)絡(luò)） 2. 調(diào)節(jié)腸道微生物結(jié)構(gòu) --- 益生菌|益生素|酸化劑 雙歧桿菌、乳酸菌...這些伴隨著酸奶廣告被廣大消費(fèi)者所熟知的“菌”，在營(yíng)養(yǎng)學(xué)中被稱為益生菌（probiotics）。這個(gè)詞語是從希臘語’for life’的意思里衍生出來的，最早用以表示由一種微生物所分泌的、對(duì)其它微生物具有促進(jìn)生長(zhǎng)作用的物質(zhì)（Lilly and Stilwell, 1965）；與抗生素(antibiotics)的定義恰恰相反。后來益生菌的定義經(jīng)過多番修正，直至2009年，聯(lián)合國(guó)糧食與農(nóng)業(yè)組織FAO將probiotics正式定義為「Live microorganisms which when administered in adequate amounts confer a health benefit on the host」（足量攝取后對(duì)宿主有益的活菌）。 在行業(yè)內(nèi)，它們又被稱為Direct-fed Microbial (DFM). 和職場(chǎng)一樣，腸道內(nèi)的各類菌群必需通過「競(jìng)爭(zhēng)上崗」。它們需要搶位置（粘附位點(diǎn)），還需要搶資源（營(yíng)養(yǎng)底物），才能得以生存。而當(dāng)從飼料中攝入益生菌后，這些有益菌種可以和病原菌相競(jìng)爭(zhēng)，在人多力量大的原則下就能一定程度地?fù)屪郀I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，趕走病原菌(competitive exclusion)，抑制其在消化道的增殖，從而預(yù)防疾病。同時(shí)，益生菌自己也可以產(chǎn)生抑制病原菌生長(zhǎng)的物質(zhì)， 如細(xì)菌素(bacterin)、溶菌酶(lysozyme)等, 從而進(jìn)一步抑制病原菌的生長(zhǎng)。  益生菌在腸道的作用機(jī)制 （引自Zorriehzahra et al., 2016) 但作為live organisms, 益生菌產(chǎn)品要發(fā)揮其作用, 首先必須得耐受住飼料加工和儲(chǔ)存得過程中。被動(dòng)物攝取后，它還必須能夠不被胃酸所消滅，得經(jīng)過萬里長(zhǎng)征到達(dá)小腸，并在此繁殖； 而且還要有足夠數(shù)量的活菌以及很高的生長(zhǎng)率，才能夠建立優(yōu)勢(shì)、維持腸道微生物平衡。因此，如何篩選高效穩(wěn)定的益生菌菌株，如何通過生產(chǎn)工藝使其能夠發(fā)揮最佳作用，都還是有待進(jìn)一步研究的內(nèi)容。 同益生菌不同，益生素（prebiotics）不是live organisms，但卻是可被益生菌所利用的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，因此可以選擇性地促進(jìn)有益菌的增殖。目前的益生素類產(chǎn)品主要是功能性纖維(functional fibers)或低聚糖 (oligosaccharides)。它們不能被單胃動(dòng)物自身的消化酶所分解，因而可以進(jìn)入消化道后端被微生物所利用。同時(shí)，益生素還可以直接吸附腸道內(nèi)病原菌，直接參與腸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)。  低聚糖直接參與腸道微生物的調(diào)節(jié) (圖片來自網(wǎng)絡(luò)） 人類的母乳中就含有大量的低聚糖，這也是為什么母乳可以提高嬰兒免疫力的部分原因。2016年，美國(guó)奶粉生產(chǎn)商Abbott首次在其旗下Similac (雅培)嬰兒奶粉中加入低聚糖, 成為宣傳的熱點(diǎn)。殊不知，飼料用益生素的研究和使用已經(jīng)早已開展了多年了。 #豬比人吃得好系列  雅培奶粉對(duì)低聚糖的宣傳 （圖片來自Similac) 與益生菌相比，益生素因?yàn)椴皇腔钗?，自然更佳穩(wěn)定，對(duì)飼料加工、儲(chǔ)存等環(huán)境的耐受性更高，并且不會(huì)被胃酸所滅。但是目前它的生產(chǎn)效率還較低，在實(shí)際生產(chǎn)中的使用仍然算不上普及。 至于酸化劑 --- 沒錯(cuò)它又出現(xiàn)了 --- 除了提高消化功能外，酸化劑在調(diào)節(jié)微生物結(jié)構(gòu)上的作用，表現(xiàn)在直接抑制飼料儲(chǔ)存過程中的微生物生長(zhǎng)，并且抑制消化道中的有害菌生長(zhǎng)，從而促進(jìn)菌群健康。近年來熱門的短鏈脂肪酸類產(chǎn)品，比如丁酸 (butyric acid)，就具有殺菌抗菌，同時(shí)維護(hù)腸道屏障健康的功能。  酸化劑對(duì)豬腸道的作用機(jī)制 （圖片引自Addcon.com) 3. 提高腸道免疫功能---植物提取物 | 酵母衍生物 植物提取物 (phytobiotics) 是這幾年大熱的產(chǎn)品。2015年，歐盟首次批準(zhǔn)的家禽飼用植物提取物產(chǎn)品，來自瑞士Pancosma公司 --- 一個(gè)由香芹酚(carvacrol)、肉桂醛(cinnamaldehyde)、和辣椒油樹脂(capsicumoleoresin)結(jié)合制成的產(chǎn)品。其宣傳的產(chǎn)品功能包括保護(hù)腸道屏障、增加消化酶分泌，還能提高營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消化吸收。隨后這些年，一大批植物提取物產(chǎn)品涌進(jìn)市場(chǎng)，大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都顯現(xiàn)出它們對(duì)腸道免疫、動(dòng)物生長(zhǎng)性能的有益效果。有的研究結(jié)果看起來，你甚至?xí)X得它就是萬能選手 -- 消化吸收、抗菌消炎、腸道屏障、調(diào)節(jié)微生物結(jié)構(gòu)，啥都能干好厲害。  Biomin公司對(duì)其植物提取物產(chǎn)品「Digestarom」的宣傳 （圖片來自Biomin) 同樣的，酵母及其衍生物類產(chǎn)品(yeast products)在眾多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也初顯提升免疫功能和生長(zhǎng)性能的優(yōu)勢(shì)。這類產(chǎn)品的生產(chǎn)雖然也需利用活菌（酵母菌），但與益生菌不同，它并不能直接提供有益菌群， 而是由發(fā)酵產(chǎn)生的眾多活性物質(zhì)的共同體，來發(fā)揮其作用。根據(jù)發(fā)酵工藝的不同，這類產(chǎn)品有的可能含有l(wèi)ive organisms, 有的卻不含。前不久剛被嘉吉收購的Diamond V公司的主打產(chǎn)品XPC， 就是不含活菌的酵母發(fā)酵產(chǎn)品 --- 據(jù)稱XPC中含有300多種活性物質(zhì)?？梢韵胂?，這么復(fù)雜的成分和作用，如何給產(chǎn)品定位是一個(gè)難題；而Diamond V最終將它定位為「Immune modulator」, 即免疫調(diào)控產(chǎn)品。 可以看出，植物提取物和酵母衍生物這一類產(chǎn)品的來源、成分之廣，活性物質(zhì)含量不一，使大家很難進(jìn)行科學(xué)比較。同時(shí)，因?yàn)檫@眾多的活性物質(zhì)，我們對(duì)它們的作用機(jī)制還并不完全了解。目前只能依靠生長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)來指導(dǎo)實(shí)際生產(chǎn)，這就要求對(duì)每一種產(chǎn)品、每一種用法進(jìn)行實(shí)地評(píng)估，因而難以避免地耗費(fèi)大量時(shí)間與成本。而且，這些天然產(chǎn)品的成分是否穩(wěn)定、它與飼料中其他營(yíng)養(yǎng)成分或添加劑是否存在協(xié)同或抵抗效應(yīng)、怎么用才是最經(jīng)濟(jì)有效的，都是營(yíng)養(yǎng)師們?cè)趯?shí)際使用時(shí)心中的一絲疑慮。  眼花繚亂嗎？這是不同植物提取物對(duì)家禽的可能作用機(jī)制 （引自Dhama et al., 2015) 除了上述幾種市場(chǎng)上最常見的抗生素替代品產(chǎn)品，還有許多正在研發(fā)推廣階段的新型產(chǎn)品，如卵黃抗體（IgY）、免疫球蛋白、噬菌體及其裂解酶、細(xì)菌致病力抑制劑等。這些產(chǎn)品在理論上都頗具潛力，比如有特異性免疫功能的卵黃抗體、具有抗菌作用的噬菌體等。但這些產(chǎn)品至少在目前實(shí)際生產(chǎn)中應(yīng)用還極少，今天就暫且按下不表。  其它具有潛力的抗生素替代品：卵黃抗體、噬菌體等 （圖片引自Sharma et al., 2018) 你可能注意到了，這篇文章里，我沒有引用一點(diǎn)具體的研究數(shù)據(jù)。這是因?yàn)榻裉焖懻摰拿恳活惍a(chǎn)品都積攢了大量的科研進(jìn)展，每一個(gè)細(xì)方向都是無數(shù)碩士博士專家的論文課題，值得花上更多功夫展開深入探討。所以今天的討論，僅從它們的定義和直接功能出發(fā)，但越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，這些產(chǎn)品往往可以給動(dòng)物帶來諸多間接益處。越往后，了解得越清楚，我們也許就越無法對(duì)之分類啦。可以肯定，這些產(chǎn)品都具備著提高動(dòng)物健康的潛力，它們必然會(huì)在無抗時(shí)代占有自己的一席之地。 只是至今為止，還沒有一個(gè)產(chǎn)品可以完完全全地替代抗生素。如果回到開頭所講的抗生素的三大作用，我們就能發(fā)現(xiàn)，這些替代品產(chǎn)品都存在著局限性、不穩(wěn)定性與未知性。  不同抗生素替代品產(chǎn)品在不同動(dòng)物中的使用效果不一 （圖片引自pewtrusts.org) 如果抗生素替代品真的存在，那我們也無需談?wù)摖I(yíng)養(yǎng)策略了。策略之所以為策略，是因?yàn)槲覀儾坏貌焕糜邢?、非全能的資源來制定行動(dòng)方針和斗爭(zhēng)方法，從而找到可以實(shí)現(xiàn)目標(biāo)的方案集合。 如若從抗生素的作用機(jī)理出發(fā)，無抗思路其實(shí)很簡(jiǎn)單，無非是做到以下三點(diǎn)： 1. 改善環(huán)境、加強(qiáng)管理；防疫、抗應(yīng)激 2. 微生態(tài)平衡，腸道健康 3. 日糧結(jié)構(gòu)，提高消化率 可是這三點(diǎn)看似簡(jiǎn)單，要真正做到實(shí)屬不易。而這幾點(diǎn)恰恰屬于抗病營(yíng)養(yǎng)理念范疇，提醒我們必須著眼于宿主和微生物的整體需求，從營(yíng)養(yǎng)素、營(yíng)養(yǎng)源、營(yíng)養(yǎng)水平、添加劑這四大營(yíng)養(yǎng)要素著手，以構(gòu)建系統(tǒng)的抗病營(yíng)養(yǎng)技術(shù)。 可以看出，這個(gè)過程需要?jiǎng)游餇I(yíng)養(yǎng)學(xué)、環(huán)境學(xué)、微生物學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、作物學(xué)等多學(xué)科以及實(shí)際生產(chǎn)的交叉融合。所以，科學(xué)家和生產(chǎn)者們必需打破信息繭房，共面挑戰(zhàn)，共享進(jìn)展，共同推動(dòng)養(yǎng)殖業(yè)在無抗時(shí)代朝可持續(xù)的方向健康發(fā)展。 -End- 來源：曦曦博士 推薦閱讀： |
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